文章來源：中華內(nèi)分泌代謝雜志2019,35(10):819-824
作者：劉曉云 徐書杭 鄔宏恂 張園 包建東 劉超 楊濤 王堅
甲狀腺結(jié)節(jié)是較為常見的臨床疾病。甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺(fine needle aspiration, FNA)細(xì)胞學(xué)檢查是甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的重要方法之一，目前已在國內(nèi)廣泛開展和應(yīng)用。為進一步促進FNA技術(shù)的規(guī)范和普及，提高甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前診斷率，在嚴(yán)格遵循醫(yī)學(xué)倫理、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、臨床實踐經(jīng)驗和診治原則的基礎(chǔ)上，筆者結(jié)合自身多年的工作經(jīng)驗和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)形成以下規(guī)范化管理建議。
一、FNA的定義及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀
1．FNA的定義：
FNA是指使用直徑27 G(0.4 mm)～21 G(0.8 mm)的細(xì)針[1,2,3]在甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)部進行穿刺取得標(biāo)本，從而對甲狀腺結(jié)節(jié)進行細(xì)胞學(xué)診斷的手段。由于甲狀腺超聲可清楚顯示甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)，筆者推薦在超聲引導(dǎo)下行FNA。
2．FNA的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀：
FNA最早報道見于1975年[4]，20世紀(jì)90年代后應(yīng)用逐漸增多。隨著該項技術(shù)的逐步成熟，哈佛醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院等已將FNA代替了術(shù)中的快速病理檢查，即患者均先進行FNA，根據(jù)FNA的結(jié)果決定是否進行手術(shù)，以及進行何種類型的手術(shù)。在其報道中，所有甲狀腺結(jié)節(jié)手術(shù)患者術(shù)前均進行了FNA[5,6,7]。而德國的一項研究表明，盡管FNA得到指南的推薦，但在接受甲狀腺手術(shù)的患者中術(shù)前FNA的實施比例僅為21%，從而導(dǎo)致手術(shù)患者術(shù)后病理惡性率僅占6.7%左右[8]。國內(nèi)最早的報道見于2000年左右。近年來，文獻(xiàn)報道僅12.8%的甲狀腺結(jié)節(jié)患者在術(shù)前進行了FNA[9]。國內(nèi)細(xì)針穿刺開展率低的一個重要原因是細(xì)胞學(xué)診斷率太低，之前文獻(xiàn)報道僅為40%[10]，大部分的細(xì)胞學(xué)均為描述性的報告，而無確定性的結(jié)論。隨著新技術(shù)的不斷開發(fā)和引進[11,12]，F(xiàn)NA技術(shù)得到了更多的應(yīng)用與推廣，部分單位FNA細(xì)胞學(xué)診斷率已達(dá)91.3%[12]，與哈佛醫(yī)學(xué)院接近[6]。
二、FNA的臨床意義
1．FNA是準(zhǔn)確評估甲狀腺病變性質(zhì)的重要方法：
雖然超聲技術(shù)不斷進步和發(fā)展，診斷甲狀腺結(jié)節(jié)及其良惡性的效能也在逐步提高，但單獨的超聲特征診斷的靈敏性和特異性都難以同時達(dá)到80%以上[13]，需要組合多個惡性特征來進行判斷[14,15]，而盡管如此，依然存在觀察者差異。已有許多研究表明，細(xì)胞學(xué)結(jié)果為良性時其術(shù)后病理假陰性率僅為0～3%[16,17]，而細(xì)胞學(xué)結(jié)果為惡性時其假陽性率也同樣很低[15]。因此，國內(nèi)外多個指南均推薦FNA為評估甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的重要手段[15,18]。
2．甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺可減少醫(yī)療資源的浪費：
大量的診斷性手術(shù)本身耗費了巨大的醫(yī)療資源。江蘇某三甲醫(yī)院2013年全年因甲狀腺良性結(jié)節(jié)手術(shù)的住院費用總計為986萬元，而同期惡性結(jié)節(jié)手術(shù)的住院總費用僅為812萬元，在2008年至2012年期間良性結(jié)節(jié)手術(shù)的住院總費用甚至為惡性結(jié)節(jié)手術(shù)住院費用的2～3倍[19]。因此，通過FNA明確結(jié)節(jié)的性質(zhì)，可減少良性結(jié)節(jié)的診斷性手術(shù)，節(jié)省醫(yī)療花費，減輕患者生理和心理負(fù)擔(dān)。
三、FNA適應(yīng)證
筆者推薦，結(jié)合甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲風(fēng)險級別和最大直徑作為推薦FNA的主要依據(jù)。
2015年美國甲狀腺學(xué)會(ATA)成人甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌指南[15]推薦，基于甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲特征，組合不同超聲特征建立甲狀腺結(jié)節(jié)超聲模型，分為高危型、中危型、低危型、極低危型和良性型[15]。在此基礎(chǔ)上，該指南推薦對以下甲狀腺結(jié)節(jié)行FNA[15]：中、高危型結(jié)節(jié)，最大直徑≥1 cm；低危型結(jié)節(jié)，最大直徑≥1.5 cm；極低危型結(jié)節(jié)，最大≥2 cm。對不滿足上述條件的結(jié)節(jié)，ATA不推薦行FNA(包括所有<1 cm的結(jié)節(jié))。純囊性結(jié)節(jié)也不需行FNA。此外，應(yīng)根據(jù)患者的風(fēng)險因素、是否存在超聲可疑的淋巴結(jié)以及可疑淋巴結(jié)穿刺結(jié)果考慮是否行FNA。
美國放射學(xué)會更新版甲狀腺結(jié)節(jié)的成像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(TI-RADS)推薦[20]，從質(zhì)地、回聲、形狀、邊緣、強回聲灶5個方面對甲狀腺結(jié)節(jié)進行評估，采用計分制，最終分為1級(良性)、2級(無可疑征象)、3級(低度可疑)、4級(中度可疑)和5級(高度可疑)[20]。推薦穿刺指征為：高度可疑結(jié)節(jié)，≥1 cm；中度可疑，≥1.5 cm；低度可疑，≥2.5 cm。對于良性和無可疑征象結(jié)節(jié)無需行FNA。
盡管這兩種結(jié)節(jié)超聲報告系統(tǒng)存在差異，但已有研究表明，兩者各分類的惡性風(fēng)險類似[21,22,23]。這兩種報告系統(tǒng)推薦的FNA切點較為相近，但是否適合中國人群仍缺乏足夠證據(jù)。
另外，美國內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會/美國內(nèi)分泌學(xué)會/意大利內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(AACE/ACE/AME)的指南[24]建議對于直徑在5～10 mm的高危結(jié)節(jié)建議可以根據(jù)臨床的情況和患者的意愿考慮FNA或者積極的隨訪觀察；對于直徑≥10 mm的高危結(jié)節(jié)建議進行FNA；對于直徑>20 mm的中危結(jié)節(jié)建議FNA；對于直徑>20 mm的低危結(jié)節(jié)僅在以下情況建議FNA：結(jié)節(jié)在隨訪過程中增大或伴有相關(guān)風(fēng)險、準(zhǔn)備手術(shù)或者消融治療。對于核素顯像提示為高功能腺瘤不建議進行FNA。
目前，國內(nèi)多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)相關(guān)指南仍推薦對于1 cm以下結(jié)節(jié)存在超聲惡性特征時進行FNA[18,25]。結(jié)合以上三大組織和機構(gòu)的指南建議同時根據(jù)中國人群甲狀腺微小乳頭狀癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于西方的特點，筆者推薦的適應(yīng)證為：高危型，結(jié)節(jié)直徑≥0.5 cm(為保證FNA成功率，筆者建議結(jié)節(jié)的兩個徑線均≥0.5 cm)；中危型，≥1 cm；低危型，≥1.5 cm；極低危型，≥2 cm(建議結(jié)合患者意愿，決定隨訪或穿刺)。對已出現(xiàn)頸部異常淋巴結(jié)、血清降鈣素增高、甲狀腺癌個人史或家族史、甲狀腺癌綜合征病史的甲狀腺結(jié)節(jié)患者，亦可考慮行FNA。對于囊性和核素顯像為'熱結(jié)節(jié)'不推薦行FNA。
四、甲狀腺結(jié)節(jié)FNA禁忌證
絕大多數(shù)患者都可以耐受FNA，但有如下情況時應(yīng)當(dāng)慎重：(1)存在心功能不全、呼吸系統(tǒng)疾病等導(dǎo)致不能平臥的情況；(2)頻繁咳嗽、吞咽；(3)存在精神病史等任何不能配合的情況；(4)出血傾向明顯；(5)存在重癥的各種疾病如嚴(yán)重感染、心肌梗死、腦卒中等；(6)患者頸部穿刺部位皮膚存在未被控制的感染；(7)任何其他不能耐受該項檢查的情況。
五、甲狀腺結(jié)節(jié)FNA前的評估
1．甲狀腺結(jié)節(jié)超聲評估：
穿刺前應(yīng)行超聲檢查，明確甲狀腺結(jié)節(jié)的數(shù)量、大小和位置，并評估其質(zhì)地、回聲、形狀、邊緣、強回聲灶，根據(jù)超聲報告系統(tǒng)進行惡性風(fēng)險評估。此外，還需評估結(jié)節(jié)內(nèi)部血流、周圍組織的結(jié)構(gòu)、頸部淋巴結(jié)的形態(tài)、大小等。
ATA推薦的甲狀腺結(jié)節(jié)超聲模型定義如下[15]：(1)高危型：實質(zhì)性低回聲結(jié)節(jié)或混合性結(jié)節(jié)的實性低回聲部分伴有1個或多個以下特征：邊緣不規(guī)則(浸潤性、微小分葉性)、微小鈣化、縱橫比>1、環(huán)形鈣化伴有小的軟組織成分突出、甲狀腺外侵犯；(2)中危型：邊緣光滑的低回聲實性結(jié)節(jié)，不伴有微小鈣化、甲狀腺外侵犯或縱橫比>1；(3)低危型：包括等回聲或高回聲實性結(jié)節(jié)，或有異常實性部分的混合性結(jié)節(jié)，無微小鈣化、邊緣不規(guī)則、甲狀腺外侵犯和縱橫比>1；(4)極低危型：海綿樣或部分囊性結(jié)節(jié)，無任何高危、中危和低危的超聲征象；(5)良性型：純囊性結(jié)節(jié)。美國放射學(xué)會也對甲狀腺結(jié)節(jié)的成像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)做了更新推薦[20]。
筆者推薦將結(jié)節(jié)分為高危(相當(dāng)于TI-RADS的高度可疑)、中危(相當(dāng)于TI-RADS的中度可疑)、低危(相當(dāng)于TI-RADS的低度可疑)、極低危和良性型。
2．甲狀腺功能評估：
發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)后應(yīng)常規(guī)評估TSH水平。對于TSH降低的甲狀腺結(jié)節(jié)，應(yīng)進一步評估是否為Graves病或高功能腺瘤。此外，控制甲狀腺功能，有助于減少FNA的出血風(fēng)險。
3．凝血功能評估：
對于無明顯血液疾病病史、未服用抗凝藥物、抗血小板藥物患者，不推薦常規(guī)評估血小板和凝血功能。如患者正服用華法林，建議停用5 d后行FNA，術(shù)后次日可繼續(xù)恢復(fù)使用。如患者正服用阿司匹林、氯吡格雷等，建議觀察結(jié)節(jié)內(nèi)部血流，若血流較豐富，可以適當(dāng)停用3～5 d后行FNA以減少出血風(fēng)險。
六、FNA的準(zhǔn)備工作與方法
1．知情同意書：
FNA總體較為安全，但也存在一定風(fēng)險。需準(zhǔn)備知情同意書告知患者行FNA的必要性、獲益和潛在風(fēng)險等(見附錄)。
2．超聲診斷儀：
需配備能夠進行甲狀腺超聲檢查的超聲儀和相應(yīng)的高頻探頭。很多研究已經(jīng)證實，超聲引導(dǎo)下FNA比盲穿具有準(zhǔn)確性更高、能夠穿刺到更小結(jié)節(jié)等優(yōu)勢[1]，我們推薦進行超聲引導(dǎo)下FNA。
3．穿刺針：
穿刺針有不同的直徑和長度的規(guī)格[1,2,3]。筆者推薦使用25 G的國際標(biāo)準(zhǔn)化細(xì)針連接5 ml注射器進行穿刺操作。25 G細(xì)針具有更細(xì)、更長、診斷率更高(尤其對于良性病變)的優(yōu)勢[11]。在無25 G細(xì)針的情況下，普通的5 ml或10 ml國產(chǎn)注射器，一般為22 G、21 G，也可使用，但可能對良性病變的診斷率相對較低[10]。也有學(xué)者認(rèn)為使用帶芯的針可以提高診斷率[26]。
4．引導(dǎo)方向：
目前有兩種主要的引導(dǎo)方向[1]。一種為側(cè)方引導(dǎo)(或稱平行進針)，其操作要點是穿刺針與探頭聲束平面一致，可清楚顯示完整針道。另一種為垂直引導(dǎo)(或稱垂直進針)，穿刺針與探頭聲束平面垂直，可在超聲影像中顯示針點。已有研究表明，相較于垂直進針FNA，平行進針FNA可顯著降低總體標(biāo)本的不滿意率，但該研究樣本量有限，而且取材也并不一致[27]?；诖耍P者推薦常規(guī)采用平行進針，對于位置淺表的結(jié)節(jié)可考慮垂直引導(dǎo)FNA。
5．是否負(fù)壓FNA：
有學(xué)者總結(jié)了16個研究、共納入了1 842例患者的2 221個標(biāo)本進行分析后發(fā)現(xiàn)，負(fù)壓與無負(fù)壓FNA的診斷率無明顯差異[28]。但由于甲狀腺內(nèi)部往往血流豐富，因此負(fù)壓FNA會增加標(biāo)本中血液成分，從而降低診斷率[11]。因此，我們推薦，常規(guī)不使用負(fù)壓FNA，但若反復(fù)穿刺后仍無足夠滿意標(biāo)本，可行負(fù)壓FNA。
6．穿刺次數(shù)：
推薦對每個結(jié)節(jié)應(yīng)該至少進行2～3針的穿刺，以提高診斷率。但是由于甲狀腺內(nèi)部血流豐富，穿刺的針數(shù)也不宜過多。
7．制片方法：
目前，有傳統(tǒng)制片和液基制片兩種方法。推薦有條件的機構(gòu)采用液基制片和傳統(tǒng)制片聯(lián)合的方法，有研究證實兩種方法的聯(lián)合可以提高FNA的診斷率[12]。
七、FNA操作步驟
1．簽署知情同意書，填寫病理申請單：
核對患者信息，向患者做相應(yīng)的解釋工作以消除其顧慮和緊張情緒并簽署知情同意書(見附錄)。
2．體位：
患者解除頸部衣物及裝飾品，取仰臥位，以枕墊肩，充分暴露頸部。
3．超聲檢查確定穿刺結(jié)節(jié)：
穿刺之前首先使用超聲進行雙側(cè)甲狀腺葉及峽部掃描，確認(rèn)穿刺部位。對于存在多個結(jié)節(jié)時，應(yīng)對每個結(jié)節(jié)的超聲特征和大小進行單獨評估。根據(jù)評估結(jié)果，選擇符合FNA指征的甲狀腺結(jié)節(jié)。
4．填寫病理申請單：
填寫相應(yīng)的患者信息(姓名、性別、年齡和就診卡號/住院號等)，擬穿刺結(jié)節(jié)的部位、大小和性質(zhì)等以便于病理科出具相應(yīng)病理報告。
5．消毒：
常規(guī)使用安爾碘或75%的乙醇進行局部皮膚消毒。
6．局部麻醉：
常規(guī)不推薦進行局部麻醉。但如術(shù)前患者較為焦慮、或術(shù)中疼痛不適較為明顯，可采用1～2 ml的1%～2%利多卡因沿進針點局部麻醉至甲狀腺淺表背膜，可增加患者耐受性和依從性。
7．穿刺：
超聲引導(dǎo)下將細(xì)針導(dǎo)入目標(biāo)結(jié)節(jié)內(nèi)，進行數(shù)次提插，獲取樣本，立即涂片并進行常規(guī)95%乙醇固定，或?qū)悠窙_洗入放有緩沖液的樣本保存管(液基病理)送病理檢查。
8．穿刺后：
穿刺完畢囑患者在穿刺部位按壓15～30 min以上，以減少出血等并發(fā)癥風(fēng)險。并告知患者如果穿刺后有明顯不適，及時與醫(yī)生聯(lián)系。給患者出具穿刺報告，說明穿刺的部位以及相關(guān)注意事項等。
八、FNA細(xì)胞學(xué)結(jié)果
筆者推薦使用甲狀腺細(xì)胞病理學(xué)Bethesda報告系統(tǒng)(TBSRTC)進行甲狀腺細(xì)胞學(xué)診斷[29]。該推薦報告系統(tǒng)將甲狀腺穿刺細(xì)胞病理結(jié)果分為六類，并分別給予惡性風(fēng)險評估和相應(yīng)的處理意見(表1)。自2007年問世，TBSRTC已兩度受ATA指南推薦。隨著臨床廣泛應(yīng)用和研究逐步深入，該報告系統(tǒng)也逐步得到完善和更新。2017年第二版TBSRTC問世，主要更新之處包括納入具有乳頭狀核特征的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤(NIFTP)，比較了納入和未納入NIFTP后各分類的惡性風(fēng)險，將分子標(biāo)記物檢測作為Ⅲ、Ⅳ類結(jié)節(jié)可選擇的臨床處理方式之一等[30]。
江蘇省內(nèi)多個中心的臨床研究均表明，TBSRTC具有較好的診斷性能，有助于進一步規(guī)范臨床甲狀腺病理報告和甲狀腺結(jié)節(jié)的處理[31,32,33]?？紤]第二版繼續(xù)延用了第一版的分類和惡性風(fēng)險評估，亦推薦較為合理的臨床處置建議，筆者推薦繼續(xù)使用TBSRTC作為細(xì)胞學(xué)報告系統(tǒng)，并開展臨床推廣和運用。
九、FNA與分子學(xué)診斷
甲狀腺癌的分子標(biāo)志物主要基于外周血或甲狀腺FNA后獲得的細(xì)胞提取DNA、RNA等樣本。DNA相關(guān)研究標(biāo)志物主要包括BRAF[34]、Ras、RET/PTC和PAX8/PPARγ重排等，RNA相關(guān)研究的標(biāo)志物則包括HMGA2、hTERT[35]、TFF3和miRNA等，而蛋白組學(xué)主要是一些腫瘤標(biāo)志物，如Galectin-3、HBME-1和CK19等。對甲狀腺結(jié)節(jié)及頸部可疑淋巴結(jié)穿刺后，可以進行洗脫液測定。出于鑒別目的的不同，可對洗脫液測定甲狀腺球蛋白、降鈣素甚至甲狀旁腺激素。檢測方法應(yīng)根據(jù)所檢測的標(biāo)志物，采取測序、免疫細(xì)胞化學(xué)、血清學(xué)檢測等方法。
對于少數(shù)甲狀腺內(nèi)甲狀旁腺增生或腫瘤，由于細(xì)胞學(xué)檢查難以鑒別，F(xiàn)NA洗脫液測定甲狀旁腺激素有助于明確其性質(zhì)。FNA洗脫液測定的甲狀旁腺激素水平高于該患者的血清水平可能有助于診斷[36]。對于FNA細(xì)胞學(xué)檢查不能明確診斷或懷疑甲狀腺髓樣癌、或懷疑髓樣癌出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，應(yīng)考慮對甲狀腺結(jié)節(jié)進行FNA洗脫液測定降鈣素和FNA標(biāo)本免疫組化檢查。同時，對頸部出現(xiàn)的可疑淋巴結(jié)，可測定甲狀腺球蛋白或降鈣素，這有助于判斷是否為分化型甲狀腺癌或甲狀腺髓樣癌轉(zhuǎn)移灶。但對甲狀腺結(jié)節(jié)或頸部淋巴結(jié)的FNA洗脫液測定甲狀腺球蛋白、降鈣素和甲狀旁腺激素仍無較好的切點。
對FNA標(biāo)本進行基因突變、重排和microRNA檢測，目前國內(nèi)僅有部分單位能開展BRAF V600E突變檢測。研究顯示，BRAF V600E突變檢測診斷甲狀腺乳頭狀癌具有較好的特異性，聯(lián)合FNA細(xì)胞學(xué)能夠提高甲狀腺癌診斷的敏感性和準(zhǔn)確率[32]。因此，筆者推薦，對Bethesda細(xì)胞學(xué)報告系統(tǒng)中細(xì)胞學(xué)結(jié)果不確定的Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ類結(jié)節(jié)，可在超聲風(fēng)險評估基礎(chǔ)上酌情結(jié)合BRAF V600E突變檢測，有助于提高診斷準(zhǔn)確性。但此類結(jié)節(jié)尤其是Ⅳ類結(jié)節(jié)中，包含較多濾泡性病變，如濾泡性腺瘤、NIFTP、濾泡型甲狀腺乳頭狀癌、濾泡性甲狀腺癌等，BRAF V600E突變率較少，故影響其臨床應(yīng)用價值。
十、FNA并發(fā)癥及處理
雖然FNA是目前較為安全、簡便的臨床操作，但也存在一定的并發(fā)癥可能，主要包括疼痛、血腫、氣管或食管損傷和腫瘤種植。
1．疼痛：
大部分患者可良好耐受，少數(shù)患者可有輕微痛感。如疼痛持續(xù)存在，可給予口服少量止痛藥對癥治療，并可以冰袋加壓冰敷可改善痛感。
2．出血及血腫：
總體而言，出血和血腫的風(fēng)險較低。FNA術(shù)后的甲狀腺內(nèi)或甲狀腺周圍出血可能是由結(jié)節(jié)內(nèi)或周圍血管出血所致。其臨床表現(xiàn)包括頸部疼痛、腫脹和瘀斑，嚴(yán)重時可能出現(xiàn)呼吸、發(fā)音和吞咽困難(比較罕見)。出血量少時，可加壓包扎或冰敷。如出血量較大，可能導(dǎo)致氣管受壓呼吸道阻塞甚至危及生命，此時立即復(fù)查頸部超聲，必要時外科手術(shù)干預(yù)(罕見)。
3．腫瘤針道種植：
對于穿刺引起腫瘤播散的情況極其罕見，手術(shù)治療的效果較好[37]。部分因素被認(rèn)為與之有關(guān)，如使用粗針(直徑>0.8 mm)穿刺、操作過度或劇烈、拔針時仍負(fù)壓抽吸及結(jié)節(jié)自身特征(如腫瘤大小、腫瘤侵襲性)。
視頻一：
視頻二：
視頻三：
參考文獻(xiàn) （略）
