山東省立醫(yī)院 韓文霞
韓文霞教授
隨著2 型糖尿病（T2DM）病程進(jìn)展，多數(shù)患者需要啟用胰島素治療。胰島素治療的療效已得到國內(nèi)外指南的一致肯定與推薦，但臨床實(shí)踐中，醫(yī)生和患者對胰島素治療仍存諸多顧慮，例如體重增加。隨著國內(nèi)外指南對糖尿病患者體重控制的日趨重視，如何在胰島素治療中加強(qiáng)體重管理也成為醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)之一。
國際進(jìn)展
減重被指南納入T2DM管理原則
美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會/美國內(nèi)分泌學(xué)會（AACE/ACE）新近發(fā)布2017年T2DM綜合管理共識聲明，較2016年版本有多處更新。新版共識聲明中AACE/ACE將超重/肥胖患者的減重納入了T2DM管理原則，指出，超重和肥胖的糖尿病前期和T2DM患者應(yīng)將減重做為終生目標(biāo)，減重策略包括生活方式干預(yù)及在需要時服用減重藥物以達(dá)到治療目標(biāo)。
對于超重/肥胖患者的治療模式，AACE/ACE 強(qiáng)調(diào)以并發(fā)癥為中心，而非單純以體重指數(shù)（BMI）為中心。超重/肥胖患者進(jìn)行治療時，首先需對并發(fā)癥進(jìn)行評估。所謂肥胖相關(guān)并發(fā)癥可被分為兩種類型：胰島素抵抗/心血管代謝性疾病和體重過大所致生物學(xué)影響。基于并發(fā)癥再進(jìn)一步對超重/肥胖進(jìn)行分級，分為0級（BMI≥25 kg/m2，超重/肥胖無并發(fā)癥）、1 級（BMI≥25 kg/m2，輕度至中度肥胖伴并發(fā)癥）和2 級（BMI≥25 kg/m2，重度肥胖伴并發(fā)癥）。然后，根據(jù)評估結(jié)果設(shè)置超重/肥胖的治療目標(biāo)、選擇合適的治療方式（生活方式干預(yù)、藥物治療、手術(shù)治療）以及強(qiáng)度。生活方式干預(yù)包括飲食控制、運(yùn)動、睡眠、行為支持、戒煙等方面，新版共識聲明中還增加了可穿戴技術(shù)和基本睡眠健康等生活方式干預(yù)的新內(nèi)容。對于BMI≥27 kg/m2且伴并發(fā)癥者，以及BMI≥30 kg/m2伴或不伴并發(fā)癥的患者可以考慮使用減重藥物。當(dāng)BMI≥35 kg/m2伴并發(fā)癥的患者使用其他治療方式都無法實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)時，可以考慮進(jìn)行手術(shù)治療，包括胃束帶術(shù)、袖狀胃切除術(shù)、或胃轉(zhuǎn)流術(shù)。
AACE/ACE 強(qiáng)調(diào)，肥胖是一種逐步進(jìn)展的慢性病，須堅持長期治療。可見，在糖尿病管理中，對患者的體重須予以足夠重視。
國內(nèi)現(xiàn)狀
體重影響預(yù)后，降糖治療須權(quán)衡對體重的影響
超重/肥胖與T2DM 關(guān)系密切。有數(shù)據(jù)顯示，在中國超重（BMI 25.0 kg/m2~29.9kg/m2）和肥胖（BMI≥30.0kg/m2）人群中，糖尿病患病率分別為12.8%和18.5%（N Engl J Med 2010，362：1090）；糖尿病患者中，超重（BMI 24.0kg/m2~27.9 kg/m2）和肥胖（BMI≥28.0 kg/m2）的患者所占比例分別為41%和24.3%，腹型肥胖（男性腰圍≥90cm或者女性腰圍≥85 cm）的比例高達(dá)45.4%（PLoS One 2013，8：e57319）?！吨袊鳷2DM防治指南（2013年版）》指出，相較于白種人，中國人肥胖程度較輕，但體脂分布趨于向腹腔內(nèi)積聚，更易形成腹型肥胖。即使在正常體重（BMI＜25kg/m2）人群中，亦有14%表現(xiàn)為腹內(nèi)脂肪嚴(yán)重堆積。
超重/肥胖會影響糖尿病預(yù)后。超重/肥胖會加重胰島素抵抗，增加T2DM藥物治療劑量和血糖控制難度。超重/肥胖與糖尿病存在的其他代謝異常協(xié)同作用，進(jìn)一步加劇T2DM患者慢性并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展。一項基于人群的回顧性隊列研究顯示，超重和肥胖是糖尿病終末期腎病的獨(dú)立危險因素（Arch Intern Med2012，172：1644）。另一觀察性研究報告，超重和肥胖顯著增加T2DM 患者冠心病或心血管疾病發(fā)生風(fēng)險（Diabetologia2009，52：65）。
基于眾多循證證據(jù)，我國臨床工作者也越來越關(guān)注T2DM合并超重/肥胖患者這一特殊群體，強(qiáng)調(diào)針對該部分患者在降糖同時需加強(qiáng)體重管理。2016年發(fā)布的《中國T2DM合并肥胖綜合管理專家共識》提出了T2DM合并超重/肥胖患者的綜合控制目標(biāo)：糖化血紅蛋白（HbA1c）＜7.0%，空腹血糖4.4~7.0 mmol/L，非空腹血糖＜10 mmol/L，同時要求BMI＜24 kg/m2，腰圍男性＜85 cm、女性＜80 cm，并列出詳細(xì)管理流程（圖1）。該共識還在藥物治療總體原則中指出，選擇降糖藥物時，應(yīng)優(yōu)先考慮有利于減輕體重或?qū)w重影響中性的藥物。
圖1 T2DM合并超重或肥胖管理流程圖
思考
地特胰島素，具有體重優(yōu)勢的基礎(chǔ)胰島素
胰島素治療是控制高血糖的重要手段，超過50%T2DM患者確診5年后會起始應(yīng)用胰島素。在某些時候，尤其病程較長時，胰島素可能是最主要、甚至必需的血糖控制手段。眾多選擇中，地特胰島素是具有體重優(yōu)勢的基礎(chǔ)胰島素?！吨袊鳷2DM合并肥胖綜合管理專家共識》明確指出，不同胰島素種類在增重方面有所差異，如基礎(chǔ)胰島素類似物——地特胰島素具有體重增加較少的優(yōu)勢。并且有研究指出，短期應(yīng)用地特胰島素不增加體重，1年后體重增加小于甘精胰島素，且體重優(yōu)勢隨BMI增加而增大（表）（Expert OpinDrug Saf 2009，8：573）。
表 地特胰島素是一種具有體重優(yōu)勢的基礎(chǔ)胰島素
（注NPH胰島素：中性魚精蛋白鋅胰島素）
多項臨床研究中，應(yīng)用地特胰島素者體重增加幅度均顯著小于應(yīng)用中性魚精蛋白鋅（NPH）胰島素或甘精胰島素者。臨床實(shí)踐中，地特胰島素在口服降糖藥 基礎(chǔ)胰島素、基礎(chǔ) 餐時胰島素等多種方案中也不引起明顯體重增加。
PREDICTIVE 研究報告，由NPH胰島素或甘精胰島素改為地特胰島素后，之前使用NPH胰島素者體重平均減少0.7 kg（P＜0.01），之前使用甘精胰島素者體重平均減少0.5 kg（P＜0.05）（Diabetes ObesMetab 2008，10：75）。一項薈萃分析對2011年1月前臨床研究進(jìn)行檢索，納入4項隨機(jī)對照研究，研究持續(xù)24~52周，共2250例患者。結(jié)果顯示，與甘精胰島素相比，地特胰島素引起的體重增加更少（圖2）[Cochrane Database Syst Rev 2011，7：CD006383]。我國一項系統(tǒng)評價納入14項對比地特胰島素與甘精胰島素治療T2DM的隨機(jī)對照研究，結(jié)果顯示，二者在血糖控制和低血糖發(fā)生率方面相似，但地特胰島素減少體重增加有一定優(yōu)勢（中國糖尿病雜志2016，24：517）。
圖2 地特胰島素引起的體重增加幅度小于甘精胰島素
地特胰島素體重優(yōu)勢隨BMI 增加而增大。SOLVE研究中的中國人群研究結(jié)果顯示，對僅服用口服降糖藥的T2DM患者加用地特胰島素治療24周，體重平均降低0.15 kg（自69.83 kg降至69.68 kg，P＜0.05）,且隨BMI增大應(yīng)用地特胰島素者體重降低幅度增加（圖3）（中華內(nèi)科雜志2013，52：11）。
圖3 不同BMI患者地特胰島素治療后的體重變化
總之，超重/肥胖與T2DM關(guān)系密切，體重會影響T2DM患者預(yù)后。AACE/ACE在2017年T2DM綜合管理共識聲明中將減重納入了管理原則，《中國T2DM合并肥胖綜合管理專家共識》也指出，不同胰島素種類在增重方面有所差異，地特胰島素具有體重增加較少的優(yōu)勢。地特胰島素在體重方面的優(yōu)勢已得到大量研究證實(shí)，是糖尿病管理中理想的基礎(chǔ)胰島素類似物。
