來源：皮科周訊
我們將為大家提供四期連載內(nèi)容，本文為第一期
摘要
本文總結(jié)和綜述了慢性自發(fā)性蕁麻疹的作用機制和推薦治療方法和其他治療方法的有效性數(shù)據(jù)，這些方法已獨立于治療結(jié)果進行了測試。由于肥大細胞、嗜堿性粒細胞和組胺在該病的病理生理學(xué)中的核心作用， H1抗組胺藥仍然是一線療法。然而，目前對該復(fù)雜疾病知識的了解也認識到T淋巴細胞、B淋巴細胞和自身抗體的重要作用。因此，這些其他介質(zhì)的影響為治療進一步提供了靶點。實際上，先前用于治療其他自身免疫和炎性疾病的藥物已經(jīng)在慢性自發(fā)性蕁麻疹中發(fā)揮作用，因此它是抗組胺藥治療無反應(yīng)患者的潛在治療選擇。
簡介
慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）通路的主要事件是肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，并釋放組胺、白三烯、前列腺素和不同的炎癥介質(zhì)。隨后招募各種細胞，如中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞，以及細胞因子、趨化因子和蛋白酶的分泌。臨床上，它導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)，急性（風團伴皮膚水腫和瘙癢）和有時慢性癥狀。
在肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放的介質(zhì)中，組胺是最重要的一種。組胺是由組氨酸脫羧酶從L-組氨酸中合成的一種低分子量胺。它由遍布全身的各種細胞產(chǎn)生，其中包括肥大細胞和嗜堿性粒細胞，以及胃腸嗜鉻樣細胞和組胺能神經(jīng)元。
由于組胺對血管內(nèi)皮細胞、支氣管細胞和平滑肌細胞的快速活性，它的釋放可引發(fā)多種急性癥狀，即急性鼻炎、哮喘發(fā)作、過敏反應(yīng)和蕁麻疹。此外，組胺還顯著調(diào)劑慢性期炎癥事件。
組胺可能在慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）中的作用：
誘導(dǎo)細胞因子（IL-1a、IL-1b IL-6）和趨化因子（RANTES、IL-8）的分泌，這些細胞因子與細胞募集和炎癥改變有關(guān)；
誘導(dǎo)細胞收縮，合成前列環(huán)素和血小板活化因子，馮·維勒布蘭德因子和一氧化氮釋放，導(dǎo)致血管通透性增加和水腫形成；
內(nèi)皮細胞上組胺受體上調(diào)；
增強內(nèi)皮細胞趨化作用，增加ICAM-1，VCAM-1和P-選擇素等粘附分子的表達，引起粒細胞組織浸潤調(diào)節(jié);
將導(dǎo)致瘙癢的非髓鞘化C型纖維固定在HR1和HR4上。
CSU中的肥大細胞和嗜堿性粒細胞激活可以通過幾個存在爭議的非相互排斥的假設(shè)來解釋：
存在針對肥大細胞α亞基的高親和力IgE受體（FcεRIα）的自身抗體。將這些自身抗體固定到高親和力IgE受體上導(dǎo)致肥大細胞和嗜堿性粒細胞的活化。有趣的是，似乎具有致病性的IgG亞類是IgG1和IgG3，二者都能夠激活補體C5a。然而，C5a通過固定其受體來刺激皮膚肥大細胞。肺或胃腸道肥大細胞不表達為C5a受體，這可能是CSU患者很少出現(xiàn)肺或胃腸道受累的原因；
存在針對自身抗原的免疫球蛋白E（IgE）。傳統(tǒng)思維認為IgE參與肥大細胞活化需要通過抗原交聯(lián)FcεRIα-結(jié)合的IgE。然而，在無抗原的情況下，IgE似乎對小鼠肥大細胞具有多種作用，包括分化、增殖、存活和介導(dǎo)和細胞因子的產(chǎn)生，而不是特指肥大細胞脫粒。這些IgE被認為是高度細胞能的IgE。IgEs誘導(dǎo)肥大細胞產(chǎn)生和分泌細胞因子的能力各不相同。高細胞分裂素IgEs能有效誘導(dǎo)細胞因子的產(chǎn)生，對肥大細胞具有抗凋亡作用，而細胞分裂能較差I(lǐng)gEs對肥大細胞的誘導(dǎo)作用不強。有趣的是，CSU人群中抗甲狀腺過氧化物酶IgE和抗dsdna IgE水平高于健康人群。這些抗IgE藥物可能具有很高的細胞分裂能。
抗IgE抗體（IgG型）與其在肥大細胞上的受體結(jié)合。這些抗體表現(xiàn)為嗜堿性粒細胞和肥大細胞的組胺釋放特性，但它們在CSU中的作用尚不明確。實際上，CU患者中這些抗體的鑒定是不穩(wěn)定的，并且可能具有低特異性，因為它們存在于特應(yīng)性甚至健康受試者中。
過敏性毒素C3a和C5a與嗜堿性粒細胞上的受體相結(jié)合；
凝血酶和VIIa因子與肥大細胞上PAR（蛋白酶激活受體）相結(jié)合。
其中，通過自體血清皮膚試驗（ASST）證實了一種或多種循環(huán)組胺釋放因子參與CSU發(fā)病機理的可能性。事實上，在部分CSU患者中，當自體血清再次注入皮膚時，可局部誘發(fā)蕁麻疹風團。
除肥大細胞外，嗜堿性粒細胞和組胺在CSU病理生理學(xué)中起著至關(guān)重要的作用，其他炎癥通路也與此相關(guān)，如抗組胺藥物耐藥和對其他抗炎或免疫抑制治療有反應(yīng)的患者。
02
CSU的治療
針對肥大細胞、嗜堿性粒細胞和T淋巴細胞在CSU中的作用，已提出了若干治療方法。由于組胺的核心作用，抗組胺藥仍然是一線治療藥物。然而，由于治療CSU的常見困難，已經(jīng)測試了許多其他抗炎和/或免疫調(diào)節(jié)劑治療，無論其結(jié)果是否陽性。其中一些通過隨機安慰劑對照試驗驗證，例如， H1抗組胺藥、抗白三烯藥、環(huán)孢菌素和奧馬珠單抗。這些治療方法在本文開頭已介紹。關(guān)于其他療法，未通過安慰劑對照試驗或軼事病例報告顯示療效。它們可分為3類：抗炎、免疫抑制和其他治療。本文回顧了CSU不同治療方法，包括其作用機制和療效數(shù)據(jù)。圖1總結(jié)了這些治療可能的免疫學(xué)靶點。
圖1. 慢性自發(fā)性蕁麻疹治療可能的免疫靶點
2.1 CSU主要治療方法（高水平證據(jù)）
因此，僅描述了進行了良好隨機安慰劑對照試驗的療法。試驗推薦使用藥物包括H1抗組胺藥、抗白三烯、環(huán)孢菌素和奧馬珠單抗。關(guān)于H2抗組胺劑，目前僅有一項隨機安慰劑對照試驗，不推薦使用。
2.1.1 H1抗組胺藥
2.1.1.1 作用機制
H1抗組胺藥是HR1的反向激動劑。通過與它們的受體結(jié)合，使其穩(wěn)定下來，然后將其活性降低到基礎(chǔ)水平以下。
已證明H1抗組胺藥可降低哮喘患者的Th2免疫應(yīng)答（降低IL-4和IL-5的分泌），防止過敏原-特異性IgE的產(chǎn)生，減少嗜酸粒細胞增多浸潤并抑制巨噬細胞釋放IL-6和β-葡萄糖醛酸酶。
H1抗組胺藥還可抑制人淋巴細胞和單核細胞中的NF-kB。
已證明第一代H1抗組胺藥（例如苯海拉明、異丙嗪、氯苯那敏、右氯苯那敏、羥嗪）的功效。但它們都具有鎮(zhèn)靜作用，可減少快速眼動睡眠，改變注意力和警惕性，削弱學(xué)習能力和降低工作效率。此外，它們涉及傳播事故。第一代H1抗組胺藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的作用類似于由酒精或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng) - 鎮(zhèn)靜劑如苯二氮卓類藥物產(chǎn)生的作用。
現(xiàn)在，2013年EAACI / GA2LEN / EDF / WAO指南以及2014年AAAAI / ACAAI聯(lián)合工作組推薦現(xiàn)代第二代非鎮(zhèn)靜H1抗組胺藥（如西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、依巴斯汀、盧帕他定）作為治療CU的一線治療藥物。與第一代相比，它們很少甚至無鎮(zhèn)靜作用，且無抗膽堿能作用，具有持久的止癢作用，并且與其他藥物的相互作用很少。
2.1.1.2 H1抗組胺藥在慢性自發(fā)性蕁麻疹中的療效
一些隨機（安慰劑）對照試驗已證實了它們在CSU中的有效性。西替利嗪似乎比非索非那定更有效，左西替利嗪比地氯雷他定更有效。然而，在另一項研究中，盧帕他定似乎比西替利嗪更有效，左西替利嗪似乎比盧帕他定更有效。
有研究表明，對難以治療的CU，將比拉斯?。?0 mg）、地氯雷他定（5 mg）、左西替利嗪（5 mg）、非索非那定（180 mg）的用量增加至常規(guī)劑量的4倍安全有效。關(guān)于盧帕他定（10mg），一項研究顯示增加至常規(guī)劑量的4倍是安全的，但證實僅當增加至常規(guī)劑量的2倍時治療CU真正有效。一項關(guān)于依巴斯汀的研究證實，依巴斯汀20mg治療CSU的效果優(yōu)于10mg治療效果。此外，依巴斯汀劑量高達推薦治療劑量的5倍未導(dǎo)致QTc間期的任何臨床相關(guān)變化。
2.1.2 抗白三烯素
2.1.2.1 作用機制
白三烯是花生四烯酸經(jīng)5-脂氧合酶合成的介質(zhì)。
扎魯司特和孟魯司特是白三烯受體的拮抗劑，齊留通是5脂氧合酶抑制劑。
白三烯是有效的生物活性介質(zhì)，已在哮喘、過敏性鼻炎和CU中發(fā)揮重要作用。
還已知白三烯對皮膚血管產(chǎn)生局部作用。Soter等人表明，由于小血管擴張和隨后的水腫，在人皮膚中注射白三烯D4激動劑導(dǎo)致蕁麻疹風團。在豚鼠中用白三烯拮抗劑的研究顯示通過皮內(nèi)注射白三烯D4激動劑了抑制誘導(dǎo)的血管外滲。
由MediCool醫(yī)庫軟件王盼編譯
原文來自：Clinical Immunology 190 (2018) 53–63
