免疫療法在最近幾年徹底改變了癌癥治療，成為繼手術(shù)、放療和化療之后癌癥治療的第四種常規(guī)基石性療法，對(duì)于通常被認(rèn)為無(wú)法治愈的轉(zhuǎn)移性癌癥尤其如此，現(xiàn)在通過(guò)免疫療法，一些患者可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解甚至可能治愈。目前，免疫療法研究探索和利用免疫系統(tǒng)的各個(gè)方面，其中最成功的案例是免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICIs) 和嵌合抗原受體 (CAR)-免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的過(guò)繼細(xì)胞療法。本文就來(lái)盤點(diǎn)一下CAR療法的幾種形式。 表1 三種CAR細(xì)胞比較 CAR-T療法，血液瘤的克星 CAR-T，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法；就是把病人的免疫性T淋巴細(xì)胞在體外通過(guò)生物技術(shù)改造，令其識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，然后把這些細(xì)胞輸回病人體內(nèi)，達(dá)到識(shí)別、殺死癌細(xì)胞的治療效果。 CAR結(jié)構(gòu)包括三個(gè)部分，如下圖所示： 胞外結(jié)構(gòu)域：負(fù)責(zé)結(jié)合靶抗原和靶細(xì)胞 跨膜結(jié)構(gòu)域：將CAR錨定在免疫細(xì)胞上；穩(wěn)定CAR結(jié)構(gòu)；與其他膜蛋白結(jié)合 胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域：指CD3和（或）其他T細(xì)胞激活所需的共刺激信號(hào)因子，主要負(fù)責(zé)激活免疫細(xì)胞。 為了延長(zhǎng)CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的起效時(shí)間和增強(qiáng)治療效果，目前CAR結(jié)構(gòu)已經(jīng)到第三代，代間的區(qū)別主要集中在細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的升級(jí)。第一代CAR胞內(nèi)區(qū)只有CD3，第二、三代CAR結(jié)構(gòu)在CD3的基礎(chǔ)上添加了一個(gè)或兩個(gè)共刺激因子，通常是CD28或4-1BB。 CAR-T療法在淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤等血液系統(tǒng)腫瘤中已經(jīng)展現(xiàn)了良好的療效，目前全球獲批的CAR-T治療產(chǎn)品共有9種，如下表2所示： 表2 全球已獲批CAR-T治療產(chǎn)品 從表中可以看出，CAR-T治療產(chǎn)品雖為抗癌神藥，但價(jià)格昂貴，單針均過(guò)百萬(wàn)人民幣，普通人還消費(fèi)不起，后續(xù)希望能夠納入醫(yī)保，讓更多人從中獲益。 CAR-NK/M，實(shí)體瘤領(lǐng)域的未來(lái)之星 雖然CAR-T療法在血液瘤領(lǐng)域取得了不錯(cuò)的成績(jī)，但由于腫瘤運(yùn)輸和浸潤(rùn)的限制、免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的存在、免疫毒性以及與這種療法相關(guān)的其他不良事件，其對(duì)實(shí)體瘤的作用非常有限。因此(CAR-NK) 和 CAR-巨噬細(xì)胞 (CAR-M) 被引入，作為CAR-T細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤的補(bǔ)充/替代方案。 CAR-NK 細(xì)胞不需要 HLA 相容性并且毒性有限而且能夠從多個(gè)來(lái)源大規(guī)模生產(chǎn)，是CAR-T 細(xì)胞的有利替代品[2]。目前尚無(wú)CA-NK治療產(chǎn)品獲批上市，目前CDE有5相關(guān)臨床試驗(yàn)登記正在或準(zhǔn)備進(jìn)行（數(shù)據(jù)截止到2023年7月）。 CAR 巨噬細(xì)胞與 CAR T 細(xì)胞有許多共同的特征和問(wèn)題，例如對(duì)特定抗原的需求、抗原逃逸和下調(diào)以及全身細(xì)胞因子毒性。然而，在實(shí)體瘤的另外兩個(gè)主要問(wèn)題上，CAR 巨噬細(xì)胞比 CAR T 細(xì)胞具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：免疫細(xì)胞運(yùn)輸和浸潤(rùn)到 TME 以及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境[1]。 跟CAR-NK療法一樣，目前也沒(méi)有CAR-M細(xì)胞產(chǎn)品的獲批，以下總結(jié)了CAR-M臨床研究中取得的一些進(jìn)展： 聯(lián)合治療才是王道 單一的CAR細(xì)胞療法在多個(gè)針對(duì)實(shí)體瘤的臨床研究中效果不佳，不過(guò)可以探索多種聯(lián)合協(xié)同治療來(lái)提高抗腫瘤的療效。 當(dāng)?shù)蛣┝拷o藥時(shí)，化療發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，它促進(jìn)樹突狀細(xì)胞活化和腫瘤抗原呈遞給CAR-T細(xì)胞，抑制抑制性免疫細(xì)胞，從而增加CAR-T細(xì)胞的持久性，并通過(guò)促進(jìn)顆粒酶B滲透到腫瘤細(xì)胞中使腫瘤細(xì)胞對(duì)CAR-T細(xì)胞活性敏感[3,4]。 放射治療可以通過(guò)凋亡和壞死直接殺死癌細(xì)胞，從而誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟和活化，促進(jìn)腫瘤抗原的呈遞[5]。輻射后，損傷相關(guān)分子模式和INF-γ被釋放，導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞向腫瘤的遷移和浸潤(rùn)增加[6]。CAR-T細(xì)胞療法與放射療法相結(jié)合可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤功效。 參考文獻(xiàn) [1] Pan K, Farrukh H, Chittepu V C S R, et al. CAR race to cancer immunotherapy: from CAR T, CAR NK to CAR macrophage therapy[J]. Journal of experimental & clinical cancer research: CR, 2022, 41(1): 119. [2] Maalej K M, Merhi M, Inchakalody V P, et al. CAR-cell therapy in the era of solid tumor treatment: current challenges and emerging therapeutic advances[J]. Molecular Cancer, 2023, 22(1): 20. [3] Xu J, Wang Y, Shi J, et al. Combination therapy: A feasibility strategy for CAR-T cell therapy in the treatment of solid tumors[J]. Oncology Letters, 2018, 16(2): 2063-2070. [4] Heylmann D, Bauer M, Becker H, et al. Human CD4+CD25+ regulatory T cells are sensitive to low dose cyclophosphamide: implications for the immune response[J]. PloS One, 2013, 8(12): e83384. [5] Apetoh L, Ghiringhelli F, Tesniere A, et al. Toll-like receptor 4-dependent contribution of the immune system to anticancer chemotherapy and radiotherapy[J]. Nature Medicine, 2007, 13(9): 1050-1059. [6] Lugade A A, Sorensen E W, Gerber S A, et al. Radiation-induced IFN-gamma production within the tumor microenvironment influences antitumor immunity[J]. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), 2008, 180(5): 3132-3139. 編輯：一顆橙子 撰文：李夢(mèng)強(qiáng)
