楊尹默教授
楊尹默 李佶松
通信作者：楊尹默
北京大學第一醫(yī)院外科
局部進展期胰腺癌合并有周圍大血管浸潤，根據(jù)血管受侵犯程度可分類為可能切除和不可切除?？赡芮谐认侔┒嘈杪?lián)合血管切除，新輔助治療可提高R0切除率；不可切除胰腺癌的治療目的是控制腫瘤進展、延遲遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。近期臨床研究結(jié)果證實：術(shù)前化療、化放療可使部分局部進展期胰腺癌降期為可切除。筆者結(jié)合近年文獻，深入探討手術(shù)、新輔助治療在局部進展期胰腺癌中的地位和作用。
胰腺腫瘤；可能切除胰腺癌；局部進展期胰腺癌；新輔助治療；化療；放療；外科手術(shù)
胰腺癌是預后最差的消化道腫瘤，在西方國家腫瘤致死率中居第4位，預測10年后將上升至第2位[1]。在其他消化道腫瘤預后不斷得以改善的背景下，近30年來胰腺癌患者遠期生存沒有顯著提高，凸顯出胰腺癌生物學行為的惡劣，臨床診斷與治療極具挑戰(zhàn)性。胰腺癌患者一經(jīng)診斷，多已為中晚期表現(xiàn)，可切除患者僅占15%~20%，局部進展期患者占30%~40%，另50%~60%的患者合并遠處轉(zhuǎn)移?？汕谐昂喜⒂羞h處轉(zhuǎn)移的不可切除患者，治療策略明確，熱點問題不多；而針對局部進展期、有一定切除可能的胰腺癌患者，是在“surgery first”治療理念下直接手術(shù)，還是多學科團隊(multidisciplinary team，MDT)模式下先行新輔助治療，存在較大爭議，是目前胰腺外科的熱點課題。
1 局部進展期胰腺癌的定義
“局部進展”是基于解剖的形態(tài)學概念，對應的是早期患者，如局限于黏膜層或黏膜下層的胃癌為早期患者，伴有漿肌層浸潤者則為局部進展期。相對源于空腔臟器的消化道腫瘤，作為實質(zhì)性臟器胰腺癌少有早期患者，即使是直徑<2cm的小胰腺癌，亦多伴有區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。故對于胰頭癌，局部進展多指因局部大血管浸潤如累及門靜脈、腸系膜上血管、腹腔動脈干等導致腫瘤不可切除的患者；局部可切除、無周圍大血管浸潤及合并有遠處轉(zhuǎn)移的患者，不在局部進展期的定義范疇。
從可切除性角度評價，胰腺癌既往分類為可切除和不可切除，后者實際上包括兩種類型，其一是腫瘤累及周圍大血管導致局部不可切除，即所謂局部進展期患者；其二是盡管局部可切除，但合并有遠處轉(zhuǎn)移，仍屬不可切除。近年來，隨著影像學及外科技術(shù)的進步，從既往局部不可切除的患者中分化出一部分交界可切除或稱之為可能切除的患者，專門進行研究。該類患者雖有腸系膜上靜脈或門靜脈的浸潤，但可切除重建，腸系膜上動脈或腹腔動脈干雖疑有受累及，但范圍<180°，該類患者聯(lián)合血管切除后可獲得和沒有血管受累及、行標準切除術(shù)患者近似的預后。故研究者對聯(lián)合腸系膜上靜脈及門靜脈切除多持肯定態(tài)度。其次是對超出上述可能切除標準、疑有腸系膜上動脈或腹腔動脈干受累及的局部進展期患者，在沒有遠處轉(zhuǎn)移的情況下，嘗試手術(shù)切除或經(jīng)過術(shù)前新輔助治療后爭取獲得外科治療的機會，也不斷有小樣本量的報告。
綜上，局部進展期胰腺癌雖然泛指不可切除，但在MDT模式下，其治療策略正在發(fā)生轉(zhuǎn)變，從既往姑息對癥性治療向積極的新輔助、外科治療方向轉(zhuǎn)化，為患者爭取手術(shù)切除的機會。一部分患者經(jīng)過術(shù)前新輔助治療，再經(jīng)聯(lián)合血管切除的外科手術(shù)，可獲得R1甚至R0切除，進而改善患者預后，體現(xiàn)出治療模式由“surgery first”向MDT的轉(zhuǎn)變。所謂“可能切除”“不可切除”愈來愈具有相對性。
2 可能切除胰腺癌的治療策略：直接手術(shù)還是術(shù)前新輔助治療
2.1 爭議背景與焦點問題
對可能切除或交界可切除的部分進展期胰腺癌患者，雖然目前國內(nèi)外共識或指南多建議行新輔助治療，但存在較大爭議，臨床依從性不高，特別是在國內(nèi)，新輔助治療的臨床研究開展困難，步履維艱。其主要原因包括：(1)目前關(guān)于新輔助治療臨床研究多來自于單中心回顧性研究，樣本量普遍較小，循證等級不高，臨床特別是外科醫(yī)師認可度有限。(2)既往關(guān)于新輔助治療的臨床研究入組標準異質(zhì)性明顯，不同中心、不同術(shù)者對可能切除及不可切除的標準掌控不一致，導致不同研究間可比性不強，結(jié)果往往彼此矛盾。(3)新輔助治療方案不統(tǒng)一，缺乏公認的化放療方案。(4)除CA19-9外，缺乏可判斷新輔助治療效果的影像學、生物學及病理學標準，新輔助治療后，影像學檢查顯示病灶多無顯著性變化[2]。(5)目前取得較好效果的新輔助治療后行手術(shù)切除的患者，實際上是濾掉那些新輔助期間腫瘤進展的患者，而非新輔助治療的直接作用。以上爭議性問題導致對新輔助治療的決策仍多以術(shù)者個人經(jīng)驗為主，急需開展高質(zhì)量的隨機對照試驗研究，以客觀評價新輔助治療的意義及作用。
2.2 直接手術(shù)
對可能切除的部分進展期胰腺癌患者，選擇直接手術(shù)，技術(shù)方面不是主要問題，大量臨床研究結(jié)果表明：聯(lián)合腸系膜上靜脈或門靜脈切除并未顯著增加圍術(shù)期病死率及并發(fā)癥的發(fā)生率，主要問題是能否做到腫瘤學意義上的根治[3]。合并血管浸潤的胰頭癌瘤體常較大，受到重建的約束，血管切除的長度往往受限，極易為R1甚至R2切除，特別是腸系膜上動脈切緣，最容易有腫瘤組織的殘留，導致術(shù)后短期內(nèi)腫瘤局部復發(fā)，影響患者預后。所以，判斷可否直接手術(shù)的重要根據(jù)是能否做到R0切除，姑息性切除即R2切除不值得提倡，因其無助于改善患者預后。對于腸系膜上靜脈局限浸潤、聯(lián)合切除后可做到R0切除的患者，可選擇直接手術(shù)，否則，建議行新輔助治療，為R0切除創(chuàng)造條件。
2.3 新輔助治療的理論基礎(chǔ)
通過術(shù)前化療或化放療理論上可實現(xiàn)：(1)腫瘤降期，增加R0切除率。(2)有助于控制潛在的微轉(zhuǎn)移灶。(3)患者術(shù)前耐受性較好，可避免因術(shù)后并發(fā)癥導致的輔助治療的延遲。(4)新輔助治療為評估腫瘤生物學行為提供了窗口期，化放療期間如出現(xiàn)腫瘤局部進展或遠處轉(zhuǎn)移，恰恰說明腫瘤生物學行為惡劣，該部分患者即使直接手術(shù)，也難以生存獲益。(5)對于存在可糾正的內(nèi)科并發(fā)癥或黃疸嚴重的患者，新輔助治療有助于在術(shù)前改善一般情況或減輕黃疸的同時，盡早開始針對性治療。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)2015年之前對可能切除胰腺癌的治療建議是既可選擇直接手術(shù)也可選擇新輔助治療，2016年后則只建議行新輔助治療[4]。
2.4 新輔助治療方案選擇
Shrestha等[5]回顧性研究Johns Hopkins醫(yī)院93例可能切除胰腺癌患者行新輔助治療后的臨床轉(zhuǎn)歸，62%的患者接受新輔助化療續(xù)貫化放療，20%的患者僅行新輔助化放療，15%的患者僅行新輔助化療?；颊叩目偸中g(shù)切除率為44%，行根治術(shù)后患者中位總生存時間為25.8個月，未行手術(shù)的患者中位總生存時間為11.9個月；32%化療后行根治術(shù)的患者無疾病生存時間>48.0個月，而化放療后行根治術(shù)的患者無疾病生存時間均<24.0個月[5]。這提示化療較化放療更適于新輔助治療。
由于FOLFIRINOX和白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案在晚期胰腺癌患者中的反應率分別為31%和28%，顯著優(yōu)于吉西他濱單藥方案[6]。近年來不斷有研究將其應用于可能切除胰腺癌的新輔助治療。Katz等[7]前瞻性研究22例可能切除胰腺癌患者，術(shù)前行4周期改良FOLFIRINOX后續(xù)貫5.5周的卡培他濱化放療，15例(68%)患者行手術(shù)治療，聯(lián)合血管切除12例(80%)，R0切除14例(93%)，5例(33%)患者切除標本中殘余腫瘤細胞<5%，2例(13%)病理學檢查為完全緩解，患者中位總生存時間為21.7個月[7]。
由于FOLFIRINOX具有較高的不良反應，很多研究采用改良的FOLFIRINOX方案，將氟尿嘧啶的靜脈推注給藥取消，但保留46h持續(xù)靜脈滴注給藥，并將伊立替康用量減量，改良方案與標準方案療效相當，但3級和4級不良反應明顯減少[4，6]。
目前雖無公認的新輔助治療方案，但多提倡誘導化療續(xù)貫化放療模式。先行誘導化療至少2個月，推薦聯(lián)合化療(FOLFIRINOX或吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇)，若不能耐受可選擇單藥化療(如吉西他濱)。化療2個月后行CA19-9及影像學檢查，若腫瘤反應良好(腫瘤降期、瘤體縮小且無遠處轉(zhuǎn)移，CA19-9較基線水平明顯下降)，可延長化療周期至可行手術(shù)切除；若腫瘤變化不大或局部進展，但無遠處轉(zhuǎn)移，可續(xù)貫化放療；若治療期間出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，則避免或停止行化放療，改行二線化療方案或支持治療。
2.5 開展新輔助治療應注意的幾個問題
新輔助治療后手術(shù)患者圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及病死率與文獻中單純行胰十二指腸切除術(shù)的患者近似，提示新輔助治療具有安全性。新輔助治療前須有病理學診斷依據(jù)，建議EUS檢查引導下經(jīng)十二指腸穿刺獲取，必要時可重復進行，不建議B超或CT引導下經(jīng)皮穿刺，有致種植及其他合并癥可能。合并梗阻性黃疸者，新輔助治療前須置入膽管支架，緩解黃疸。新輔助治療前應注意對患者一般狀況的評估(美國東部腫瘤協(xié)作組評分、卡氏評分)，對不能耐受聯(lián)合化療的患者，應選擇單藥化療或局部放療；化療過程注意監(jiān)測不良反應并及時處理。
術(shù)前有下述狀況者不宜行新輔助治療：術(shù)前腫瘤壓迫腸管導致腸梗阻的患者；置入膽管支架后仍無法緩解黃疸或反復發(fā)作膽管炎的患者；雖經(jīng)術(shù)前穿刺檢查仍無法明確病理學診斷的患者。
3 不可切除局部進展期胰腺癌的綜合治療
對于合并有腸系膜上靜脈或門靜脈浸潤、不可切除重建者，特別是合并腸系膜上動脈或腹腔動脈干明確受累及的胰腺癌患者，術(shù)前新輔助性質(zhì)上的轉(zhuǎn)化治療意義不大，患者多難以從化放療后獲得手術(shù)切除的機會，該類患者實際上占較大比例，但基本無外科干預指征。腫瘤科、外科在治療上雖均有一定參與，但該類患者歸屬不明確，加之患者生命時限有限，治療效果不佳，臨床對該類患者的治療重視不夠，要么治療不足，要么治療過度，更加需要MDT模式下的個體化治療。該類患者的治療目的是通過以化療或化放療為主的綜合治療控制疾病進展，延長生存時間，控制癥狀，改善生命質(zhì)量。
3.1 化療
推薦聯(lián)合化療，一般狀況差的患者則行單藥化療。盡管缺乏局部進展期胰腺癌的III期隨機對照研究，NCCN指南仍將FOLFIRINOX和吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇推薦為局部進展期胰腺癌聯(lián)合化療的首選[4]。
替吉奧(S-1)聯(lián)合吉西他濱(GS方案)在亞洲人群中具有良好的反應率和耐受性。Li等[8]薈萃分析結(jié)果提示：S-1聯(lián)合吉西他濱組的總體生存時間和無進展生存時間都顯著優(yōu)于吉西他濱單藥組。S-1聯(lián)合吉西他濱方案更常見粒細胞減少癥和腹瀉等不良反應，其余3級和4級不良反應發(fā)生率兩組相當。
3.2 同步化放療
放療常與化療同步進行，化療作為放療的增敏劑，理論上可增加放療的效果。5-氟尿嘧啶或吉西他濱是常用的放療增敏劑，可減少S期的腫瘤細胞，而S期正是放療不敏感的細胞周期。
同步化放療的療效是否優(yōu)于單純化療，存在爭議[6]。由于同步化放療較化療可能出現(xiàn)更多的不良反應，不建議將同步化放療作為局部進展期胰腺癌的初始治療，當化療后腫瘤無變化或局部進展但無遠處轉(zhuǎn)移時，再選擇同步化放療。當患者局部疼痛難以控制或因局部侵犯導致消化道慢性出血時，可將同步化放療作為初始治療。
3.3 誘導化療續(xù)貫化放療
誘導化療續(xù)貫化放療可在局部放療前治療潛在的微轉(zhuǎn)移灶，同時有利于評估和篩選腫瘤生物學行為，誘導化療期間即出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的患者可避免行化放療，應更換二線化療方案或支持治療。II期和III期臨床研究結(jié)果表明：誘導化療序貫化放療與單純化療比較，兩者生存獲益相當或前者更佳，且不良反應可耐受[6]。
3.4 放療
單純放療適用于一般情況差不能耐受化療的患者，作為姑息治療緩解局部癥狀。對于一般狀況好但不適合聯(lián)合化療的患者，也可選擇適形調(diào)強放療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)或體部立體定向放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)。IMRT和SBRT能增加腫瘤區(qū)域的生物學有效劑量，同時減少對周圍正常組織的照射。新興的SBRT在立體定向放療基礎(chǔ)上引入了容積調(diào)強及圖像引導等新技術(shù)，其分次次數(shù)較少，一般≤5次，劑量也遠高于常規(guī)放療劑量分割，具有良好的有效性、安全性和便利性，成為控制胰腺癌局部進展的研究熱點。
4 局部進展期胰腺癌的研究進展
4.1 交替方案策略
交替方案策略整合多種有效且無交叉耐藥的化療方案交替序貫給藥。一項II期隨機試驗(FIRGEM研究)應用吉西他濱單藥方案和5-氟尿嘧啶+伊立替康+亞葉酸鈣聯(lián)合方案(FOLFIRI-3)兩種方案，每2個月交替給藥續(xù)貫化療，患者6個月無進展生存率為43.5%，對照組即吉西他濱單藥組則為26.1%，交替化療組總體生存時間顯著長于對照組(11.0個月比8.2個月)，但3級和4級不良反應高于吉西他濱單藥組[9]。
4.2 納米脂質(zhì)體伊立替康
納米脂質(zhì)體包被伊立替康后，能減少其在外周循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為活性成分SN-38，從而提高伊立替康和SN-38在腫瘤組織中的藥物水平和作用時間。NAPOLI-1 III期試驗發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中，納米脂質(zhì)體伊立替康、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合方案較5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合方案或納米脂質(zhì)體伊立替康單藥更加有效(中位總體生存時間分別為6.1、4.2、4.9個月，P=0.012)，但聯(lián)合化療方案的3級和4級不良反應發(fā)生率也更高[10]。盡管缺乏局部進展期胰腺癌患者III期研究的證據(jù)，NCCN指南仍將納米脂質(zhì)體伊立替康、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合方案推薦為局部進展期胰腺癌和轉(zhuǎn)移性胰腺癌的二線化療方案[4]。
4.3 聚乙二醇化重組人透明質(zhì)酸酶(PEGPH20)
胰腺癌作為富間質(zhì)腫瘤，透明質(zhì)酸在間質(zhì)高表達，升高組織間隙壓力，限制化療藥物進入腫瘤細胞周圍，導致耐藥的出現(xiàn)。PEGPH20能分解腫瘤間質(zhì)中的透明質(zhì)酸，提高組織間隙中化療藥物的濃度。在一項PEGPH20聯(lián)合吉西他濱的Ib期研究中，藥物耐受性良好，與透明質(zhì)酸低表達的IV期腫瘤患者比較，透明質(zhì)酸高表達的IV期腫瘤患者會有更佳的中位無進展生存時間(7.2個月比3.5個月)和總體生存時間(13.0個月比5.7個月)[11]。正在進行的HALO-109-202(NCT01839487)II期試驗展示出PEGPH20聯(lián)合吉西他濱或白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療的良好前景，治療局部進展期胰腺癌的II期臨床試驗(HALO-IST，NCT02910882)也已開展。
5 結(jié)語
由于胰腺解剖部位的特殊性，胰腺癌極易累及周圍主要血管，呈局部進展期表現(xiàn)。對局部進展期胰腺癌患者，既要重視手術(shù)切除的可能性，更要重視化療等系統(tǒng)性治療對改善患者預后的作用，并通過系統(tǒng)治療為部分進展期胰腺癌患者提供手術(shù)切除的機會。應理性評價外科治療的地位和作用，一方面要避免過于冒進的治療策略，姑息性切除無益于改善患者預后；此外也不能過于保守，使部分具有根治可能的患者失去手術(shù)機會。改善胰腺癌患者預后的根本出路仍需建立在對腫瘤準確生物學分型的基礎(chǔ)上，以篩選出可從直接手術(shù)或先行新輔助治療中獲益的患者。在目前缺乏生物學評價指標的背景下，MDT模式是避免治療不足與治療過度的可行之選。
參考文獻略
楊尹默，李佶松.局部進展期胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀與進展[J].中華消化外科雜志，2017，16(10)：979-982.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2017.10.001.
Yang Yinmo，Li Jisong.Current statusand progress of comprehensive treatment for locally advanced pancreatic cancer[J].Chin J Dig Surg，2017，16(10)：979-982.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2017.10.001.
(收稿日期:2017-07-24)
(本文編輯：趙蕾)
