高血壓的時間治療學(xué)
北京協(xié)和醫(yī)院 作者：徐南圖
什么叫時間治療學(xué)？
時間治療學(xué)（Chronotherapy）就是指如何合理安排治療時間的學(xué)問。治療時間的安排應(yīng)該根據(jù)疾病的特點和規(guī)律，如果違背這個規(guī)律，就會影響到疾病的治療效果及其預(yù)后。我們這里主要和大家探討高血壓的時間治療學(xué)。
高血壓病人必須在早上服藥嗎？
長久以來，相當(dāng)多的人認(rèn)為，高血壓病人的服藥時間應(yīng)在早晨或上午服用，不宜在晚間或睡前服用。理由是，血壓白天高、夜間低。如果晚間服藥可能會造成夜間血壓過度降低，導(dǎo)致心、腦血管等臟器的供血量下降，甚至可能造成一定危險性。盡管這種觀點有一定道理，但實際上并不全面，是值得斟酌的。
正常人的血壓變異
首先我們要弄清楚，人體的血壓只是保持相對的穩(wěn)定，實際上在24小時內(nèi)血壓隨著白天或黑夜，體力和情緒，甚至季節(jié)和環(huán)境的變化而有所波動。波動的原因與交感和迷走神經(jīng)的張力、心理（尤其情緒）狀態(tài)和體力活動程度，生理上各個器官的需氧量以及血管的舒張和收縮反應(yīng)等因素有密切關(guān)系。白天，人的交感神經(jīng)占優(yōu)勢，處于較興奮狀態(tài)，身心又處于活動狀態(tài)，而夜間則迷走神經(jīng)占優(yōu)勢，而身心又處于休息狀態(tài)。因此，一般來說，白天的血壓較高，夜間則較低。冬季寒冷，血管收縮，血壓偏高。夏季暖和，血管擴張，血壓偏低。血壓在一定范圍內(nèi)的波動是正常的生理功能表現(xiàn)。波動范圍過小或過大都可能存在病理性異常。緊張、激動等情緒變化所導(dǎo)致血壓的急劇升高性波動尤為突出，值得重視。
24小時血壓監(jiān)測結(jié)果表明，正常人的血壓白天稍高，夜間約低于白天的10%，血壓曲線呈勺狀形態(tài)。勺的長柄在白天，低陷部分在夜間。一般，白天平均血壓應(yīng)在135/85毫米汞柱以下，理想血壓則應(yīng)在120/80毫米汞柱以下。夜間平均血壓應(yīng)在110/70毫米汞柱以下。24小時血壓平均值應(yīng)在125/80毫米汞柱以下。24小時以內(nèi)大約60多次血壓的動態(tài)監(jiān)測結(jié)果表明，血壓值超過正常的讀數(shù)（也稱血壓負(fù)荷）不應(yīng)超過總讀數(shù)的10%。如果血壓負(fù)荷占20%或20%以上時則可以確診為高血壓。血壓負(fù)荷超過40%時，是高血壓并發(fā)靶器官損害的重要指標(biāo)。
多數(shù)人的血壓表現(xiàn)為兩個高峰和兩個低谷，第一個血壓高峰在早上6~9點，第二個高峰在下午4~8點。第一個低谷在中午12點至下午2點，第二個低谷在凌晨1~2點，為全天最低血壓。
血壓正常值應(yīng)該是多少？
我國高血壓指南提出，成年人的正常血壓值為小于140/90毫米汞柱，理想血壓值為小于120/80毫米汞柱。等于或大于140/90毫米汞柱則診斷為高血壓。要特別提出的是，對于其中“小于”兩字應(yīng)如何理解？為何小于多少沒有具體規(guī)定？到底小于多少才是目標(biāo)？是否血壓值越低越好？作者的理解認(rèn)為，在某種程度上來說，血壓盡可能降的低一些是有好處的，會減輕心、腦、腎和血管的負(fù)荷（負(fù)擔(dān)），起到保護作用。但前提是血壓水平必需保證身體各臟器和組織的供血需要?？梢岳斫鉃?，我國高血壓指南提出的理想的血壓值為小于110/75毫米汞柱。因為，指南提出，“我國人群血壓水平從110/75毫米汞柱開始，隨著血壓水平升高而心血管發(fā)病危險持續(xù)增加，與血壓<110/75毫米汞柱比較，血壓120~129/80~84毫米汞柱時，心血管發(fā)病危險增加1倍，血壓140~149/90~94毫米汞柱，心血管發(fā)病危險增加2倍，血壓>180/110毫米汞柱時，心血管發(fā)病危險增加10倍。”
過去，臨床上曾認(rèn)為“血壓的正常值是140/95毫米汞柱，老年人的血壓正常值應(yīng)該更高”“提高體循環(huán)血壓，可以維持或改善心、腦、腎等靶器官血流供應(yīng)”，
“凡已經(jīng)有心、腦、腎功能損害的高血壓患者不宜將血壓降至正常水平”。迄今尚有人認(rèn)為“高血壓病人服藥后如果血壓降至110/70毫米汞柱時，則血壓降的太低了，必須減藥或停藥”等的觀點。目前認(rèn)為這些觀點都應(yīng)該加以修正。在大量循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上，血壓正常值歷經(jīng)大幅度修正，已如上述。此外，血壓水平只是臟器供血的重要條件之一，但并不是臟器供血的唯一條件。不能認(rèn)為血壓100/70毫米汞柱人的臟器供血就不如血壓為120/80毫米汞柱者。也不能說血壓越高，臟器供血就越好。臟器供血除與血壓水平有關(guān)外，尚與血管內(nèi)皮功能、交感神經(jīng)活性物質(zhì)和腎素系統(tǒng)神經(jīng)體液等多種內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的調(diào)節(jié)機制有關(guān)。近年來大量循證醫(yī)學(xué)研究證明，高血壓對于已經(jīng)存在心、腦、腎等靶器官損害的病人的危害性極大。因此，高血壓指南明確指出，凡已經(jīng)存在腎功能損害或糖尿病的高血壓病人，更應(yīng)積極降壓。
可以設(shè)想，身體本身具有自動調(diào)節(jié)血壓的機制和能力，如果不是驟然服用了大劑量的降壓藥物的話，血壓一般不會降至低于生理所不能承受的水平。作者認(rèn)為，只要在病人無任何不適癥狀和耐受情況下，把血壓緩慢、逐步降至100/70mmHg，甚至90/60mmHg，都不應(yīng)認(rèn)為血壓過度降低。臨床上，某些人終身血壓處于90/60mmHg的水平的人群是屢見不鮮的。但應(yīng)該注意，治療高血壓時，用藥應(yīng)從小劑量開始，使增高的血壓緩慢地逐步下降，以便使已經(jīng)適應(yīng)了高血壓狀態(tài)的機體，逐步適應(yīng)新的血壓水平。如果使已經(jīng)升高了的血壓過度迅速下降，輕則會導(dǎo)致頭暈或直力性低血壓（也稱體位性低血壓）等腦缺血癥狀，重則機體因來不及適應(yīng)突然降低的血壓水平而導(dǎo)致心、腦、腎等靶器官急性供血不全及其意外事件，諸如心絞痛、急性心肌梗死或急性腦血栓形成（缺血性中風(fēng)）等。
如何診斷高血壓？
鑒于24小時動態(tài)監(jiān)測血壓技術(shù)遠未普及，目前診斷高血壓，主要根據(jù)在門診就診時瞬間所測得的血壓值，也稱為偶測血壓值，作為高血壓的診斷依據(jù)。少數(shù)病人因情緒緊張或勞累等因素，在醫(yī)院門診或住院期間測量血壓值在異常增高范圍而被診斷為高血壓。實際上，其中有些病人在家里或其余時間測量血壓卻仍在正常范圍，臨床上稱之為白大衣高血壓，其病理意義至今未明，但至少不能確診為高血壓，僅可作為追蹤觀察對象，以便確定是否今后發(fā)展為高血壓。也有可能有一種與之相反的少見情況，即在醫(yī)院測量血壓時血壓正常，而在家里或其余時間卻在異常增高范圍，因此漏診了高血壓，稱之為隱蔽性高血壓。為了避免白大衣高血壓和隱蔽性高血壓的誤診和漏診，尤其為了很好了解血壓值在24小時內(nèi)的具體波動情況，目前提倡進行24小時動態(tài)血壓監(jiān)測，或鼓勵病人自備血壓計，自我測量和監(jiān)測血壓，以便正確診斷，及時了解血壓波動曲線，并針對實際波動情況制定治療方案和合理服藥時間，即遵循時間治療學(xué)。
24小時血壓動態(tài)監(jiān)測的意義
24小時血壓動態(tài)監(jiān)測用處較大，除了可以避免白大衣高血壓的誤診，隱蔽性高血壓的漏診外，還可以具體了解高血壓病人24小時中血壓的變化特點，評價降壓治療效果、制定符合時間治療學(xué)的治療方案以及判斷預(yù)后等。
研究表明，自己認(rèn)為血壓控制良好的高血壓病人，經(jīng)24小時動態(tài)血壓監(jiān)測結(jié)果，發(fā)現(xiàn)大約半數(shù)左右病人的血壓實際上呈不穩(wěn)定波動狀態(tài)，并未達標(biāo)控制。這就可以解釋，臨床上有些高血壓病人，盡管堅持服藥，自己認(rèn)為血壓控制良好，卻仍發(fā)生了心、腦、腎損害或嚴(yán)重并發(fā)癥的可能原因。這就證明了24小時血壓動態(tài)監(jiān)測和時間治療學(xué)的重要意義。
高血壓病人24小時血壓變化有那些類型？
監(jiān)測24小時動態(tài)血壓研究結(jié)果表明，多數(shù)高血壓病人的24小時波動曲線和正常人相似，呈勺狀型，即白天血壓高于夜間。少數(shù)呈非勺狀型，包括平坦型，即血壓呈持續(xù)性增高或不規(guī)則型，極少數(shù)呈反勺型，即夜間血壓增高程度大于白天。也可分為晨間高血壓、午后晚間高血壓、早晚高血壓、持續(xù)性高血壓、夜間高血壓、白天高血壓和不規(guī)則（波動性）高血壓等不同類型。其中，以晨間高血壓最為常見?？赡苁切?、腦血管意外事件好發(fā)于凌晨6~10點的重要原因之一。
上述各種高血壓波動類型對于心、腦、腎等靶器官都具有損傷作用，尤其持續(xù)性高血壓、夜間高血壓和波動性高血壓的危害性更為突出，而晨間高血壓則具有在早晨或午前容易猝發(fā)心、腦血管意外的特點。
如何合理制定降壓方案？
高血壓病人的血壓因暫時性或間息性下降所造成的血壓波動對于改善預(yù)后不僅無效，而且還有害。必須遵循時間治療學(xué)，使血壓在24小時內(nèi)呈持續(xù)、穩(wěn)定地達標(biāo)或理想控制才有可能有效地預(yù)防心、腦、腎、血管的損害及其意外事件的發(fā)生。
為了達到24小時平穩(wěn)、持久地使血壓處于達標(biāo)或正常理想水平，目前，高血壓的時間治療學(xué)的應(yīng)用具體體驗在提倡采用長效降壓制劑。通常，推薦在早上或上午服用長效降壓制劑一次。但在臨床上，我們會遇到，即使在早上服用了一次足量的聯(lián)合多種長效降壓制劑治療的病人仍然會出現(xiàn)晨間或夜間血壓未被控制達標(biāo)的現(xiàn)象。對于這些病人，必須進一步貫徹時間治療學(xué)原則，靈活制定服藥時間。
多數(shù)病人晚間服藥是合理的
高血壓病人不宜在晚間或睡前服用降壓藥的傳統(tǒng)觀點應(yīng)該改變。凡是晨間或夜間血壓增高或24小時血壓呈持續(xù)增高的病人，
除了調(diào)整聯(lián)合藥物的品種及其劑量以外，還應(yīng)該適當(dāng)?shù)匕淹ǔＴ绯糠幍臅r間改為晚間或睡前服藥，或在早晨服藥以外，在晚間或睡前增加一次服藥。事實上，并不是所有長效降壓藥的作用時間多能持續(xù)達24小時之久。為此，應(yīng)根據(jù)個體化治療和時間治療學(xué)的原則，靈活制定服藥時間，以便達到24小時平穩(wěn)、持續(xù)降壓達標(biāo)的目的。
實踐證明，對于夜間高血壓和晨間高血壓病人改在晚間或睡前服藥或在早晨服藥基礎(chǔ)上，晚間或睡前加服一次降壓藥不僅合理，而且也是安全的，無須過慮。時間治療學(xué)對于高血壓治療具有特殊的重要意義。
如何對待中效和短效降壓制劑？
一般新型長效降壓制劑，尤其進口制劑，由于價格昂貴，尚不能普及應(yīng)用。面對實際國情，目前，多數(shù)高血壓病人仍在采用中、短效降壓制劑。眾多中、短效制劑的降壓效果是肯定的。但中、短效制劑每天早晨或上午服用一次的做法顯然是不合理的。作者建議中效制劑以每天服用2~3次為宜。至于短效制劑，一般不提倡采用。如要采用，則每天應(yīng)服用3~4次，甚至更多次為宜。服用中、短效制劑的病人更應(yīng)密切觀察血壓動態(tài)變化，隨時調(diào)整治療方案和服藥時間。力求避免血壓過度波動。
附：
1、長效降壓制劑：凡降壓作用時間持續(xù)在12小時以上的可以被視為長效制劑，其中以氨氯地平、非洛地平緩釋片、硝苯地平控釋制劑、賴諾普利、培哚普利和吲達帕氨緩釋片等的作用時間最長，其作用時間接近24小時。氨氯地平作用時間是唯一超過24小時的降壓制劑。其次為非洛地平、拉西地平、硝苯地平緩釋片、替米沙坦、苯（貝）那普利、福辛普利、雷米普利、美托洛爾緩釋片和吲達帕氨等。
2、中效降壓制劑：凡降壓作用時間達6~12小時的可以被視為中效制劑。包括尼群地平、氯沙坦、纈沙坦、厄（依）貝沙坦、坎地沙坦、依那普利、西拉普利、氫氯噻嗪等。
3、短效降壓制劑：凡降壓作用時間在6小時以下的可以被視為短效制劑，包括硝苯地平和卡托普利等。注射用的硝普鈉作用時間則僅為數(shù)分鐘。（以上藥物的長、中、短效分類可能欠精確，僅供參考）
高血壓吃藥時間
不少人認(rèn)為，高血壓病診斷容易，治療也簡單。治療高血壓，無非是每天服一兩次藥。實際上，高血壓患者服藥的學(xué)問大著呢!
血壓在一天24小時中不是恒定的，存在著自發(fā)性波動。研究表明，上午8～10時和下午3～5時，血壓最高。一般藥物的作用是在服藥后半小時出現(xiàn)，2～3小時達高峰。因此，上午7時和下午2時服降壓藥最合適。當(dāng)然，我們還可將服藥時間進一步簡化，起床后即服藥，若中午不休息，則在午飯后1小時左右服藥。夜間睡眠時，血壓可大幅下降。高血壓患者若白天經(jīng)常忘了服藥，而在晚上臨睡前服用降壓藥，有可能導(dǎo)致血壓在夜間降得太低。特別是老年人，容易因此誘發(fā)缺血性中風(fēng)。
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