今天我們來講一講“廣譜抗癌藥”。

相信大家對于“廣譜抗癌藥”這個名詞都非常熟悉。2019年底到2020年初，各類廣譜抗癌藥在癌癥患者當(dāng)中掀起了一股熱潮，讓眾多原本“無藥可用”的患者，看到了新的希望。

我們都知道，廣譜抗癌藥是一類更加注重患者基因突變類型而非癌種的藥物。此前已經(jīng)獲批上市的廣譜抗癌藥，也就是以實體瘤為適應(yīng)癥的抗癌藥物，事實上共有三款，包括PD-1抑制劑派姆單抗和多斯塔利單抗，以及NTRK抑制劑拉羅替尼和恩曲替尼。

但有潛力成為“廣譜抗癌藥”的藥物可遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止這些，今天小匯就來帶大家了解其中八大靶點的藥物。

第一部分，已經(jīng)有上市藥物的靶點。

PD-1

幾乎每一個在搞研發(fā)的藥企都會研發(fā)一款屬于自己的PD-1抑制劑——這種現(xiàn)象已經(jīng)幾乎完美地詮釋了PD-1抑制劑在癌癥治療藥物當(dāng)中的地位。

作為免疫治療藥物當(dāng)中的代表，PD-1抑制劑為癌癥的精準(zhǔn)治療打開了一扇全新的門。這類藥物能夠調(diào)動患者自身的免疫能力來殺死癌細(xì)胞，療效好、副作用少，同時能夠與其它多類癌癥治療藥物配合，取得更加出色的療效。

這種獨特又強大的功效，使PD-1抑制劑成為了每個藥企都要努力把握的關(guān)鍵點。

而在“廣譜抗癌”這方面，PD-1抑制劑其實也走在了前列。首款獲批用于實體瘤適應(yīng)癥的藥物，并非我們所以為的拉羅替尼或者恩曲替尼，而是派姆單抗。

01、派姆單抗：MSI-H及dMMR的實體瘤

2017年，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)了派姆單抗的實體瘤適應(yīng)癥，用于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯配修復(fù)障礙（dMMR）、且無其它治療選擇的實體瘤患者。自此，這部分已經(jīng)嘗試過各類治療手段無效的患者，終于有了一種“兜底”的方案。

作為獲批時的依據(jù)，派姆單抗治療各類實體瘤患者，整體緩解率為39.6%，其中78%的患者緩解持續(xù)超過了6個月。

自此，派姆單抗成為了首款以“實體瘤”為適應(yīng)癥的抗癌藥物，將“癌種”從免疫藥物的使用限制當(dāng)中剝離了出去。不過，由于派姆單抗獲批時“廣譜抗癌藥”并未成為主流，因此真正將這一類藥物推上抗癌“前線”的，其實是后面這兩款NTRK抑制劑。

02、多斯塔利單抗：dMMR的實體瘤

2021年8月18日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了多斯塔利單抗（Dostarlimab-gxly，Jemperli，中文為暫譯名）的適應(yīng)癥，用于治療錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的復(fù)發(fā)或晚期實體瘤成年患者?；颊邞?yīng)當(dāng)已經(jīng)接受過現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)方案治療，且沒有其它療效更好的替代選擇。

作為批準(zhǔn)的依據(jù)，Ⅰ期GARNET試驗驗證了多斯塔利單抗治療實體瘤、子宮內(nèi)膜癌以及其它非子宮內(nèi)膜癌患者的療效。

結(jié)果顯示，在dMMR的實體瘤患者中多斯塔利單抗取得了41.6%的出色緩解率，其中包括了超過9%的完全緩解率；除此以外，超過95.4%的患者緩解持續(xù)了半年以上，中位緩解持續(xù)時間長達(dá)34.7個月，接近3年！

此前2021年4月，多斯塔利單抗已經(jīng)加速獲批了dMMR的復(fù)發(fā)及晚期子宮內(nèi)膜癌適應(yīng)癥，此次批準(zhǔn)之后更是將適應(yīng)癥拓展至全部類型的復(fù)發(fā)及晚期實體瘤。

由PD-1衍生出來的各類雙靶點藥物

兩款PD-1抑制劑能做到的事情，PD-1與其它靶點的“雙抗”自然也不會遜色。目前最常見的PD-1“雙抗”靶點組合包括PD-1/CTLA-4、PD-1/VEGF等等，這些藥物各有特點，已經(jīng)在部分適應(yīng)癥的臨床試驗當(dāng)中展現(xiàn)出了卓越的療效。

不過我們這一次的主題是“廣譜抗癌”，就不詳細(xì)講解這部分藥物了。感興趣的患者可以聯(lián)系基因藥物匯-臨床新藥招募中心，了解相關(guān)藥物的試驗進展，也可以申請參與這些新藥的臨床試驗。

NTRK

第一款NTRK抑制劑拉羅替尼的獲批，真正將“廣譜抗癌”這個概念擺在了患者們的面前。具有這樣特點的藥物，能夠不受癌種的限制，廣泛應(yīng)用于各類型的癌癥患者。

拉羅替尼的熱潮不僅帶“火”了廣譜抗癌這個概念，更是將NTRK這個靶點的價值提到了最高。自其成功之后，追隨拉羅替尼腳步的新藥越來越多，能夠序貫于拉羅替尼等第一代NTRK抑制劑之后、用于治療耐藥患者的第二代NTRK抑制劑，也如雨后春筍，大量出現(xiàn)。

第一代藥物中TL118，第二代藥物中TPX-0005、AB-106、ICP-723、SIM-1803、HG030等等，都已經(jīng)取得了非常出色的療效，或者展現(xiàn)出了值得期待的療效。

關(guān)于這些藥物的詳細(xì)資料及療效，大家可以參考《不限癌種！NTRK抑制劑臨床試驗招募匯總》中列舉的文章目錄進行了解。想?yún)⒓优R床試驗的患者，可以聯(lián)系基因藥物匯-臨床新藥招募中心了解招募詳情，或?qū)⒉v資料及聯(lián)系方式發(fā)送至招募中心郵箱進行申請。

01、拉羅替尼：NTRK突變的實體瘤

2018年年底，一款被譽為“治愈系神藥”的新藥拉羅替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）的問世，仿佛是在整個醫(yī)療界中落下的一道驚雷。“首款廣譜抗癌藥”、“緩解率75%”等眾多的光環(huán)，讓拉羅替尼和它背后的靶點NTRK走上了抗癌的舞臺。

根據(jù)獲批時依據(jù)的3項臨床試驗（NCT02122913、NCR02576431和NCT02637687）結(jié)果，對于NTRK陽性的各類實體瘤患者，拉羅替尼治療的整體緩解率為75%，其中完全緩解率22%，部分緩解率53%；且患者的緩解持續(xù)時間非常長，中位緩解持續(xù)時間達(dá)到了35.2個月，中位無進展生存期25.8個月。

拆開來分析，在多達(dá)17類癌癥的治療中，拉羅替尼的療效都相當(dāng)之出色！

整體緩解率高、完全緩解率高、緩解持續(xù)時間長、患者從治療中持續(xù)獲益時間長，拉羅替尼完全符合患者對于一款靶向治療藥物的期待，再加上廣譜抗癌的特性，也因此被稱為“治愈系”的藥物。這款藥物為進入中國市場也做出了相當(dāng)多的努力，目前已經(jīng)走到了提交申請這一步。

02、恩曲替尼：NTRK突變的實體瘤

2019年8月15日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了恩曲替尼的上市申請，用于NTRK突變的實體瘤患者。

恩曲替尼的亞洲背景更深厚，曾經(jīng)公開過專門針對亞洲患者的療效分析結(jié)果。在NTRK陽性的患者中，基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者整體緩解率75.0%，其中顱內(nèi)病灶緩解率100%，基線未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者整體緩解率66.7%；取得了臨床緩解的患者中位緩解持續(xù)10.4個月，所有患者中位無進展生存期14.9個月。

同為NTRK抑制劑，恩曲替尼的上市遲了半年有余，那么自然需要拿出一些與拉羅替尼不同的優(yōu)勢來。事實上，恩曲替尼是一款多靶點的藥物，治療ROS1突變的癌癥，效果同樣非常出色。除此以外，入腦活性也是恩曲替尼值得重視的優(yōu)勢之一。

除了上面這兩個已經(jīng)有獲批藥物的靶點以外，還有很多“有廣譜抗癌潛力的靶點”。

什么叫有廣譜抗癌潛力？這些靶點相關(guān)基因的突變或者蛋白質(zhì)表達(dá)異常導(dǎo)致的癌種非常的廣泛，因此這些靶點的藥物抗癌潛力也很廣泛。

同源重組修復(fù)缺陷（HRD）

關(guān)于BRCA1/2基因、同源重組修復(fù)（HRR；“同源重組”是HR，后一個R是repair，即“修復(fù)”）相關(guān)基因、同源重組修復(fù)缺陷（HRD）以及PARP抑制劑，我們曾經(jīng)在《FDA：這部分患者，僅僅檢測BRCA已經(jīng)不夠了！》、《一線治療沒做到的事情，維持治療竟然做得很好？能“殺退”癌王的方案還有這種！》等多篇文章中做過詳細(xì)的科普，大家一定要看一下。

HRD這種狀態(tài)，能夠存在于非常多類型的癌癥當(dāng)中。乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌最常見，其它癌癥當(dāng)中也有一定的比例，總得來說，當(dāng)PARP抑制劑的適應(yīng)癥從BRCA突變拓展至HRD，再拓展至HRR相關(guān)基因突變的時候，它們可能觸及的適應(yīng)癥已經(jīng)幾乎遍及了所有實體瘤。

目前的PARP抑制劑新藥當(dāng)中也同樣有將實體瘤作為適應(yīng)癥的，存在HRD的患者，可以聯(lián)系聯(lián)系臨床新藥招募中心了解詳情，或?qū)⒉v資料及聯(lián)系方式發(fā)送至招募中心郵箱進行申請。

KRAS

近三分之一的人類癌癥因RAS突變導(dǎo)致！

而KRAS正是RAS當(dāng)中最常見的亞型。再加上這類突變導(dǎo)致的癌癥的治療相對困難，多類靶向治療藥物耐藥，甚至部分化療方案獲益不佳，因此全球首款KRAS抑制劑Sotorasib（AMG-510）上市時，一度在患者群體中掀起了巨大的轟動。

而除了這款藥物，還有更多新藥緊隨其后，向這個曾經(jīng)“最毒”、“最難治”甚至“不可成藥”的突變發(fā)起挑戰(zhàn)。Adagrasib（MRTX849）、國產(chǎn)的D-1553等等，都是其中的翹楚。

當(dāng)然除了單藥方案，免疫聯(lián)合的方案也是KRAS突變癌癥治療的重要發(fā)展方向。《靶向+免疫，再添一把“火”！KRAS陽性非小細(xì)胞肺癌治療的“究極形態(tài)”會是什么？》我們相信，這些新興的方案，必定會為患者們帶來新的希望。

包括MRTX849以及D-1553等在內(nèi)的KRAS抑制劑的臨床試驗均在招募患者，部分試驗不限制實體瘤類型。KRAS突變的各類實體瘤患者，可以聯(lián)系聯(lián)系臨床新藥招募中心了解詳情，或?qū)⒉v資料及聯(lián)系方式發(fā)送至招募中心郵箱進行申請。

HER2

HER2與EGFR（又叫HER1）同屬于HER這個家族。因HER2異常而導(dǎo)致的癌癥可以說是“從頭到腳”，在肺癌中檢出率約2.5%，乳腺癌中檢出率約15%~25%，胃癌約20%，膽管癌約20%，卵巢癌約27%，子宮內(nèi)膜癌中檢出率可以達(dá)到18%~80%。

這一類型的突變導(dǎo)致的癌癥如此廣泛，自然也在廣譜抗癌這個領(lǐng)域受到了重點關(guān)注。

01、Zanidatamab：沖擊實體瘤適應(yīng)癥

目前，首款沖擊實體瘤適應(yīng)癥的HER2抑制劑Zanidatamab，已經(jīng)于2020年12月在膽管癌的適應(yīng)癥上獲得了FDA的突破性療法指定。

2021年ESMO大會上，研究者公布了Zanidatamab一線治療 HER2 陽性胃食管腺癌的數(shù)據(jù)。在36例患者中，Zanidatamab聯(lián)合CAPOX（卡培他濱/奧沙利鉑）或FP（5FU/順鉑）或mFOLFOX6（5FU/亞葉酸/奧沙利鉑）等化療方案治療，患者的整體緩解率為75%，疾病控制率為89%；中位緩解持續(xù)時間為16.4個月，中位無進展生存期為12個月。

其中，Zanidatamab聯(lián)合CAPOX或FP方案的疾病控制率最高，為100%。

這只是一個癌種的數(shù)據(jù)，我們非常期待這款被稱為“具有廣譜抗癌潛力”的新藥，能夠在更多適應(yīng)當(dāng)中展現(xiàn)實力。

SHP2

SHP2是一種非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），由PTPN11基因編碼合成，包含兩個SH2結(jié)構(gòu)，以及一個PTP催化結(jié)構(gòu)域。這種蛋白質(zhì)會參與調(diào)控細(xì)胞因子、生長因子和激素相關(guān)的細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

換句話說，它會參與細(xì)胞的正常生理過程，也會參與細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的“互動”，具備一定的免疫調(diào)控效果。

在PTP家族當(dāng)中，SHP2是唯一一種可能導(dǎo)致癌癥的蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)的異常，例如突變或異常高表達(dá)，會導(dǎo)致多種類型的癌癥，包括白血病、肺腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、黑色素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤等等。

關(guān)于SHP2的具體功能，以及SHP2別構(gòu)抑制劑的獨特原理，我們在《一個靶標(biāo)就有靶向+免疫雙重效果！這類新的靶向藥堪稱抗癌“萬金油”》這篇文章當(dāng)中已經(jīng)做過了詳細(xì)的解讀。事實上，由于SHP2的作用機理與RAS通路密切相關(guān)，因此AHP2別構(gòu)抑制劑也具有一定的廣譜抗癌潛力。

目前，這一靶點藥物的臨床試驗已經(jīng)開啟，大家可以了解詳情后嘗試。

除了上面這些“大廣譜”的靶點以外，還有一些特殊的靶點，在一部分類型的癌癥當(dāng)中意義非凡，我們把它們列為“小廣譜”的靶點。

Claudin 18.2：消化道腫瘤

Claudin 18.2屬于緊密連接蛋白家族中的一種亞型，在多種腫瘤組織中高度表達(dá)，比如胃癌（60%~80%）、胰腺癌（50%）、食管癌（30%~50%）和肺癌（40%~60%）等，但是在正常組織中幾乎沒有表達(dá)，因而具有出色的治療潛力。

與老牌靶點HER2相比，Claudin 18.2最大的特點在于，具有這一靶點的患者數(shù)量約占全部胃癌患者的50%~60%。這意味著，過半數(shù)的患者能夠跨過“突變類型”這個門檻，有機會使用這一靶點的藥物。

針對Claudin 18.2靶點的研究方向主要分為靶向藥物與CAR-T細(xì)胞免疫療法兩類。值得驕傲的是，在這兩個方向，我國研究團隊都走在世界“頭部”水平，多個項目已經(jīng)進入臨床試驗階段。大家同樣可以咨詢臨床新藥招募中心了解招募詳情。

FGFR：肝膽腫瘤

FGFR是膽管癌最常見的突變類型之一，在肝癌的靶向治療當(dāng)中也具有至關(guān)重要的意義，可以說是一個肝膽腫瘤的“小廣譜”靶點。

FGF/FGFR信號傳導(dǎo)通路幾乎存在于所有器官的發(fā)育、血管的生成以及淋巴管的生成當(dāng)中，是人體最重要的通路之一。FGF家族“成員”數(shù)量高達(dá)22種以上，通過四個重要基因（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）激活。

一些研究中指出，F(xiàn)GFR 1~3突變在膽管癌中約占11%~45%，因而成為了現(xiàn)在靶向藥物治療肝內(nèi)膽管癌最重要的研究方向之一。兩款重磅藥物療效的公開，為這一靶點的治療思路提供了證明，指引著更多研究力量投入其中。

01、Pemigatinib：緩解率36%！為膽管癌患者帶來治療突破

2020年4月17日，首款針對膽管癌的靶向藥物獲得了FDA的加速批準(zhǔn)，正式走上臨床。

Pemigatinib（Pemazyre）是一款FGFR2靶點的靶向藥物，獲批用于治療經(jīng)治的FGFR2突變膽管癌患者。這是首款獲批用于治療膽管癌的靶向藥物，為晚期膽管癌的治療帶來了零的突破。

在FIGHT-202實驗中共納入107例不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的FGFR2陽性膽管癌患者，所有患者至少接受過1種前線治療方案并發(fā)生了進展。結(jié)果顯示，患者的整體緩解率為36%，其中3例患者達(dá)到了臨床完全緩解；患者中位緩解持續(xù)時間9.1個月，在達(dá)到了臨床緩解的患者中，7例患者的緩解持續(xù)了超過12個月。

02、Infigratinib：緩解率23.1%，無進展生存7.3個月

2021年5月29日，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)Infigratinib（Truseltiq）上市，用于治療曾經(jīng)接受過治療的FGFR2融合及重排突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。

研究結(jié)果顯示，接受Infigratinib治療的患者，整體緩解率為23.1%，中位無進展生存期7.3個月；發(fā)生響應(yīng)的患者中，緩解持續(xù)超過6個月的患者占32.0%，中位緩解持續(xù)時間5.0個月。

亞組分析結(jié)果顯示，曾接受過二線治療的患者整體緩解率為34%，三線治療及以上的患者整體緩解率為13.8%；最多的患者曾接受過8種前線治療方式。

03、Futibatinib：緩解率37.3%，無進展生存7.2個月！

4月1日，F(xiàn)DA授予FGFR抑制劑Futibatinib（TAS-120）突破性療法稱號，用于治療經(jīng)治的FGFR2基因重排及融合突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。

根據(jù)2020年的ESMO大會上公開的研究結(jié)果，在最少6個月的隨訪期內(nèi)，所有接受Futibatinib治療的患者的整體客觀緩解率達(dá)到37.3%，其中完全緩解率1.5%，部分緩解率35.8%。

整體來說，所有患者的疾病控制率達(dá)到了82.1%，中位緩解持續(xù)時間為8.3個月；所有達(dá)到臨床緩解的患者，從開始接受治療到能夠被判定為臨床緩解的時間中位數(shù)為2.5個月。所有患者的中位無進展生存期為7.2個月；6個月無進展生存率為61%，6個月總生存率為86%。

04、BLU-554：對肝癌有較好療效，膽管癌試驗正在進行

BLU-554是一款FGFR4抑制劑，目前其在肝癌適應(yīng)癥的臨床試驗中已經(jīng)取得了一定的療效。

根據(jù)國際肝癌大會上曾經(jīng)公開的研究數(shù)據(jù)，BLU-554治療FGF 19（FGFR4的配體）高表達(dá)的晚期肝癌患者，整體緩解率16%，疾病控制率68%。

目前，BLU-554治療膽管癌患者的國際中心臨床試驗正在進行，BLU-554與PD-1抑制劑聯(lián)合治療肝癌的中國中心臨床試驗也已經(jīng)開展。

這個靶點的臨床試驗項目非常多！如果膽管癌患者通過檢測發(fā)現(xiàn)了存在這種突變，一定要用上這些藥物。大家可以聯(lián)系基因藥物匯-臨床新藥招募中心了解試驗詳情，將病歷資料發(fā)送給招募中心的老師們，讓老師們幫助大家做初篩，判斷是否可以參加試驗。

如果沒做過檢測也不要擔(dān)心，部分項目有自己合作的檢測機構(gòu)，我們也有方舟援助計劃幫助大家更省錢地做檢測。

廣譜抗癌前景廣闊，“長生”不再是奢望

當(dāng)然，除了上述幾個靶點之外，還有很多其它能夠用于廣譜抗癌藥物研發(fā)的重要靶點，分別取得了不同的研究進展。

廣譜抗癌藥最大的價值在于，它們讓許多癌癥患者不必再苦苦等待藥物獲批上市，僅一次批準(zhǔn)，就能有眾多癌種的患者獲益。

在精準(zhǔn)的基礎(chǔ)之上讓更多患者獲益，這必定是癌癥治療的未來重要發(fā)展方向之一。

■ 本文由基因藥物匯作者醫(yī)學(xué)部Erica原創(chuàng)。

*基因藥物匯提醒：本文中涉及的藥物及方案仍處于臨床研究階段，數(shù)據(jù)來源為已經(jīng)發(fā)表的論文或會議摘要，僅供專業(yè)人士參考，不能作為真實世界應(yīng)用效果的保障。新藥臨床試驗應(yīng)在醫(yī)生或?qū)I(yè)人士的指導(dǎo)下進行，基因藥物匯不建議患者自行使用本文中涉及的任何一款藥物。