據(jù)估計(jì)，目前全球范圍內(nèi)阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患者約有5000萬，中國有約1000萬人。
細(xì)胞外淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD的典型病理特征。淀粉樣蛋白和tau蛋白在腦中的異常聚集會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元活性異常，進(jìn)而引起神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)及功能紊亂，最終造成AD患者認(rèn)知功能障礙。
本文概述了Aβ及tau蛋白的生成及調(diào)控，闡述了Aβ及tau蛋白異常聚集在神經(jīng)元及神經(jīng)環(huán)路活動(dòng)中的作用和機(jī)制，綜述了ApoE、炎癥反應(yīng)及成體神經(jīng)發(fā)生異常在AD神經(jīng)元及神經(jīng)環(huán)路活動(dòng)障礙中的作用。
AD患者的主要臨床癥狀為學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能嚴(yán)重受損，目前還沒有預(yù)防和治療AD的有效措施，也無法阻止AD病程的進(jìn)展和惡化，深入探究AD認(rèn)知功能損傷的機(jī)制尤為迫切。
越來越多的研究提示，神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)和功能紊亂是最終導(dǎo)致AD患者認(rèn)知障礙的關(guān)鍵因素，而神經(jīng)元活性異常是神經(jīng)環(huán)路功能紊亂的重要原因。
Aβ及其與AD的關(guān)系
Aβ的生成、清除及異常聚集
APP是一種I型跨膜蛋白，在中樞和外周有廣泛表達(dá)，但其生理功能尚不清楚，其基因的可變剪切可生成3種類型。
APP可被多種分泌酶剪切形成不同的片段，其中由β和γ分泌酶順序剪切生成的片段即為Aβ。
剪切APP的β分泌酶為BACE1，在中樞的表達(dá)量遠(yuǎn)高于外周細(xì)胞，其剪切位點(diǎn)位于APP的胞外區(qū)；γ分泌酶則是一種復(fù)合體，在跨膜區(qū)對(duì)APP進(jìn)行剪切，能夠產(chǎn)生不同片段的Aβ。
編碼APP的基因過表達(dá)或特定位點(diǎn)的變異可影響Aβ的生成。迄今已發(fā)現(xiàn)的APP的60多個(gè)變異位點(diǎn)中，多個(gè)變異可增加Aβ的生成或改變不同Aβ片段的比率。
PSEN1（PS1）和PSEN2（PS2）的變異也會(huì)影響Aβ生成，PS1和PS2都是γ分泌酶的亞單位，二者的多個(gè)位點(diǎn)突變均顯著增加Aβ42/Aβ40。
正常細(xì)胞代謝過程中可產(chǎn)生Aβ，合適濃度的Aβ會(huì)增加突觸囊泡的釋放幾率從而促進(jìn)突觸傳遞，而過量的Aβ可引起一系列的毒性反應(yīng)，損傷神經(jīng)系統(tǒng)功能。
一方面，編碼APP、PS1和PS2的基因突變可導(dǎo)致Aβ總量生成增加或提高Aβ42/Aβ40的比率，使得Aβ異常聚集。
另一方面，Aβ降解酶表達(dá)或活性降低、Aβ錯(cuò)誤折疊以及細(xì)胞清除機(jī)制功能異常等均可抑制Aβ的清除，也會(huì)造成Aβ聚集。
炎性反應(yīng)和天然免疫異常也與Aβ聚集密切相關(guān)，既可抑制Aβ的清除，也可能促進(jìn)其生成，從而導(dǎo)致Aβ聚集。
攜帶ApoE4的個(gè)體中，ApoE4可能通過促進(jìn)淀粉樣斑塊的形成以及抑制Aβ的清除而造成Aβ的異常積累。
Aβ異常聚集與神經(jīng)元及神經(jīng)環(huán)路活性異常
寡聚態(tài)Aβ可抑制興奮性突觸傳遞，并影響突觸可塑性，提示Aβ可能抑制神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)。
海馬神經(jīng)環(huán)路/網(wǎng)絡(luò)異常活躍是導(dǎo)致AD認(rèn)知障礙的重要原因。此外，在不同層面Aβ作用的不一致，異常聚集的Aβ對(duì)神經(jīng)病變的影響并不是單一的模式，可能取決于Aβ沉積的狀態(tài)、是否伴隨炎癥反應(yīng)以及其他因子是否存在變異等因素。
此外，淀粉樣斑塊的聚集與神經(jīng)元活性異常密切相關(guān)，而可溶性Aβ的聚集是引起神經(jīng)元活性異常的關(guān)鍵因素，但相關(guān)研究不能排除APP及其他剪切片段在APP小鼠神經(jīng)元活性異常中的作用。
神經(jīng)元活性異?？赡苁茿D患者及AD小鼠神經(jīng)環(huán)路/網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)異常升高的原因之一，可能存在一個(gè)Aβ依賴的神經(jīng)元過度活躍循環(huán)。如果能揭示Aβ抑制谷氨酸重?cái)z取的具體通路或機(jī)制，有可能為開發(fā)AD治療藥物提供新的靶點(diǎn)。
過量Aβ還有可能通過影響抑制性神經(jīng)元的功能而間接引起興奮性神經(jīng)元過度活躍。過量Aβ通過降低PV神經(jīng)元中Nav1.1的表達(dá)而影響gamma振蕩的生成，進(jìn)而引起興奮性神經(jīng)元活動(dòng)高度同步化，可能是最終誘發(fā)AD患者及AD小鼠腦電記錄中癲癇樣放電的重要原因。
異常表達(dá)或聚集的Aβ（或APP）影響神經(jīng)元活性及神經(jīng)環(huán)路的活動(dòng)，可能是AD認(rèn)知障礙的關(guān)鍵因素。
然而在多種非人靈長類及狗的腦中有Aβ表達(dá)，而且其氨基酸組成和序列與人的Aβ完全一致，達(dá)到一定年齡時(shí)也能在腦中檢測(cè)到由Aβ組成的淀粉樣斑塊，但很少能在這些動(dòng)物中觀察到類似AD患者的臨床表現(xiàn)，說明僅有Aβ的聚集可能并不足以引起AD的發(fā)生，還需要其他因子的共同作用。
tau蛋白及其對(duì)AD的影響
tau蛋白及其修飾
tau蛋白是一個(gè)微管結(jié)合蛋白，在成年人的神經(jīng)元中主要分布于軸突，對(duì)微管組裝及穩(wěn)定性的維持、軸突生長及軸突物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)等具有重要作用。
編碼tau蛋白的基因?yàn)?/span>MAPT，定位于人第17號(hào)染色體，MAPT有多個(gè)可變剪切體，人體細(xì)胞中tau蛋白有6個(gè)亞型。
正常情況下，tau蛋白不折疊也不易聚合，易溶于水溶液，但在多種神經(jīng)退行性疾病患者的神經(jīng)元中可發(fā)現(xiàn)tau蛋白聚合體（NFTs）。
高度磷酸化的tau會(huì)從微管解離下來，可能影響軸突的結(jié)構(gòu)和功能。
特定病理?xiàng)l件下，tau蛋白的分布也發(fā)生改變，從軸突向神經(jīng)元胞體和樹突轉(zhuǎn)移，而位于樹突中的tau可引起Aβ等引起的神經(jīng)元興奮性毒性。
tau磷酸化本身不足以促進(jìn)NFTs的形成，也不會(huì)對(duì)神經(jīng)元造成損傷，另外，不是所有磷酸化的tau都介導(dǎo)Aβ引起的神經(jīng)毒性。
tau蛋白還有多種其他類型的翻譯后修飾，如乙?；?/span>、甲基化和泛素化等，不同類型的修飾均有可能在AD進(jìn)程中發(fā)揮作用。
AD患者早期腦中K174位點(diǎn)乙?；痶au的表達(dá)顯著增加，tau蛋白的乙?；种屏肆姿峄痶au蛋白的降解，因而促進(jìn)磷酸化tau蛋白的累積。
最近有研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦組織中，tau蛋白的磷酸化出現(xiàn)較早，隨后才出現(xiàn)tau蛋白的乙?；胺核鼗刃揎棥?/span>
不同類型tau蛋白的修飾如何相互影響、異常修飾怎樣影響AD等仍有待進(jìn)一步研究。
tau與AD中的神經(jīng)元及神經(jīng)環(huán)路活性異常
過表達(dá)tau蛋白可以抑制皮層興奮性神經(jīng)元的活性，且這一作用并不依賴于NFTs的存在，可溶性的tau蛋白在此發(fā)揮主要作用。但過表達(dá)tau蛋白是否可抑制其他腦區(qū)如海馬中神經(jīng)元的活性，目前還不清楚。
在APP/PS1小鼠中過表達(dá)tau蛋白后，皮層中異常活躍的神經(jīng)元顯著減少，tau蛋白可以抵消Aβ過多導(dǎo)致的皮層興奮性神經(jīng)元活性升高。然而，tau蛋白過表達(dá)是否可以抵消Aβ過多導(dǎo)致的其他腦區(qū)如海馬中興奮性神經(jīng)元活性升高，目前尚不清楚。
tau蛋白介導(dǎo)了Aβ過多引起的神經(jīng)環(huán)路/網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)異常增強(qiáng)。Aβ-tau-Fyn這一通路可能是AD小鼠中神經(jīng)環(huán)路活動(dòng)異常增強(qiáng)并最終導(dǎo)致認(rèn)知障礙的重要原因。
在突觸傳遞層面，tau缺失可能通過增強(qiáng)抑制性神經(jīng)元的活性而阻止Aβ引起的興奮性神經(jīng)元過度活躍。
在細(xì)胞層面，tau缺失是否真的能夠增強(qiáng)抑制性神經(jīng)元的活性？是否可以阻止Aβ過多引起的皮層或海馬興奮性神經(jīng)元過度活躍？目前還不清楚。
無論是否存在Aβ，過表達(dá)tau蛋白都可以抑制興奮性神經(jīng)元的活性。而tau蛋白缺失則抑制了hAPP小鼠皮層及海馬內(nèi)的癲癇樣放電及小鼠的癲癇發(fā)作，提示tau缺失可阻止hAPP/Aβ引起的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)過度活躍。
在AD患者腦中tau蛋白究竟是怎樣影響神經(jīng)元活性或神經(jīng)環(huán)路/網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)的？在AD病程的不同階段，tau蛋白對(duì)神經(jīng)元及神經(jīng)環(huán)路/網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的影響是否存在差異？為了減輕AD患者腦中神經(jīng)元活性或神經(jīng)環(huán)路活動(dòng)異常，應(yīng)該減少還是增加tau蛋白的表達(dá)？均需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)探究。
ApoE與AD中的神經(jīng)元及
神經(jīng)環(huán)路活性異常
ApoE是一種載脂蛋白，主要參與脂類運(yùn)輸，在膽固醇代謝及心血管疾病中具有重要作用，人的ApoE包括ApoE2、ApoE3和ApoE4這3種類型。
正常情況下，腦中的ApoE主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，但在應(yīng)對(duì)衰老和應(yīng)激的情況下，神經(jīng)元也可以生成ApoE，神經(jīng)元內(nèi)的ApoE更容易被降解而產(chǎn)生具有毒性的片段。
攜帶一個(gè)拷貝ApoE4的個(gè)體患AD的幾率是正常人的3~4倍，而2個(gè)拷貝ApoE4攜帶者患AD的幾率是正常人的12倍。ApoE4也因此成為遲發(fā)型或散發(fā)型AD最主要的遺傳學(xué)危險(xiǎn)因子。
ApoE4可能通過促進(jìn)淀粉樣斑塊的形成以及抑制Aβ的清除而造成Aβ的異常積累，從而參與Aβ依賴的一系列毒性效應(yīng)。ApoE4也可以通過非Aβ依賴的途徑而影響AD進(jìn)程。
神經(jīng)元中的ApoE4在應(yīng)對(duì)衰老或應(yīng)激過程中會(huì)被降解而產(chǎn)生毒性片段，這些片段可促進(jìn)tau蛋白的磷酸化，也會(huì)與線粒體相互作用而造成線粒體功能損傷，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。
ApoE4的表達(dá)可能引起神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)異常，ApoE4可能通過減少抑制性神經(jīng)元的數(shù)量而導(dǎo)致海馬內(nèi)神經(jīng)環(huán)路異常進(jìn)而引起認(rèn)知功能損傷。
GABA神經(jīng)元損傷是ApoE4引起認(rèn)知障礙的重要因素，神經(jīng)元中表達(dá)的ApoE4是導(dǎo)致海馬GABA神經(jīng)元死亡的主要原因，而且tau介導(dǎo)了ApoE4引起的病理性損傷。
在攜帶ApoE4的AD患者中，ApoE4可以通過促進(jìn)Aβ累積及tau蛋白磷酸化而促進(jìn)AD的進(jìn)展，Aβ累積以及衰老等因素可以誘導(dǎo)ApoE4在神經(jīng)元中表達(dá)并產(chǎn)生神經(jīng)毒性片段，這些片段在tau蛋白介導(dǎo)下引起海馬中抑制性神經(jīng)元數(shù)量減少或功能損傷，造成神經(jīng)環(huán)路活動(dòng)異常并最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。
炎性反應(yīng)與AD中神經(jīng)元活性異常
小膠質(zhì)細(xì)胞特異性表達(dá)的多個(gè)基因變異與AD密切相關(guān)，它們可能參與了Aβ及tau蛋白的沉積、轉(zhuǎn)運(yùn)和清除等。
此外，Aβ及tau的累積會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)及功能異常，這些異常的膠質(zhì)細(xì)胞可能在AD的神經(jīng)環(huán)路及神經(jīng)元活性異常中發(fā)揮作用。
小膠質(zhì)細(xì)胞通過突觸修剪而影響神經(jīng)發(fā)育。在成年腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞通過與神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要。
活化的小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的ATP-AMPADO代謝通路異常可能參與了AD小鼠海馬及皮層神經(jīng)元過度活躍的調(diào)控，如果能對(duì)此進(jìn)行驗(yàn)證，有可能為AD中神經(jīng)元及神經(jīng)環(huán)路活動(dòng)異常的調(diào)控提供新的途徑。
星形膠質(zhì)細(xì)胞參與突觸結(jié)構(gòu)和功能的維持，并在神經(jīng)環(huán)路/網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的調(diào)控中具有重要作用。
在AD中，Aβ及tau的累積或其他因素可導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和功能發(fā)生變異，從而對(duì)神經(jīng)元活性、突觸傳遞及突觸可塑性、神經(jīng)環(huán)路/網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)產(chǎn)生影響，最終引起認(rèn)知功能障礙。
AD中的炎性反應(yīng)可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常，這些異常的膠質(zhì)細(xì)胞可能參與了神經(jīng)元活性異常及神經(jīng)環(huán)路活動(dòng)障礙的調(diào)控。
解析其中的機(jī)制有可能為揭示AD的病理機(jī)制并對(duì)其進(jìn)行防治提供新的途徑。
成體神經(jīng)發(fā)生與AD中的神經(jīng)元
及神經(jīng)環(huán)路活動(dòng)異常
無論是數(shù)量還是形態(tài)的改變，異常的新生神經(jīng)元都有可能導(dǎo)致海馬局部神經(jīng)元活性、突觸傳遞或神經(jīng)環(huán)路活動(dòng)異常，并進(jìn)而引起認(rèn)知功能損傷。
增加新生神經(jīng)元的數(shù)量或改善新生神經(jīng)元的形態(tài)可以改善AD小鼠的認(rèn)知功能，而抑制成體神經(jīng)發(fā)生則與AD小鼠認(rèn)知功能惡化具有相關(guān)性。
異常的新生神經(jīng)元可能影響AD小鼠海馬內(nèi)的神經(jīng)元活性、突觸傳遞及突觸可塑性。
AD患者海馬中新生神經(jīng)元的數(shù)量也顯著減少，但新生神經(jīng)元的形態(tài)是否異常還不清楚，新生神經(jīng)元減少或形態(tài)改變是否導(dǎo)致AD患者海馬中神經(jīng)元活性及神經(jīng)環(huán)路異常也不清楚。
異常的新生神經(jīng)元如何影響海馬中不同類型神經(jīng)元的活性、是否導(dǎo)致局部神經(jīng)環(huán)路活動(dòng)異常等，仍有待進(jìn)一步研究。
僅僅增加新生神經(jīng)元的數(shù)量未必對(duì)AD有利，除非在增加新生神經(jīng)元數(shù)量的同時(shí)，改善成體神經(jīng)發(fā)生的微環(huán)境，以增加健康的新生神經(jīng)元。
而抑制成體神經(jīng)發(fā)生也未必不利于AD的改善，尤其是特異性減少異常新生神經(jīng)元的生成可能也會(huì)對(duì)AD產(chǎn)生有益的影響。
促進(jìn)健康成體神經(jīng)發(fā)生或抑制異常的新生神經(jīng)元都可能有利于AD病變的改善，但需要開發(fā)更完善的技術(shù)手段以更有針對(duì)性地對(duì)不同的新生神經(jīng)元群體進(jìn)行調(diào)控，同時(shí)調(diào)控成體神經(jīng)發(fā)生影響AD的機(jī)制也有待進(jìn)一步的深入研究。
對(duì)于試圖通過干細(xì)胞移植或體內(nèi)轉(zhuǎn)分化以增加AD海馬中新的神經(jīng)元的研究，同樣需要考慮新的神經(jīng)元是否正常。
結(jié)論
AD可能是人類特有的一種疾病，無論哪種因素都可能是通過直接或間接影響與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路而引起AD的認(rèn)知障礙。
要想全面揭示AD中神經(jīng)元、突觸及環(huán)路異常的通路和機(jī)制，還有很多問題需要深入研究。
（1）AD中Aβ的異常聚集是如何引起的？不攜帶APP基因變異的散發(fā)型AD人群，Aβ異常聚集的原因是什么？
（2）AD腦中的Aβ以多種形式存在，誘發(fā)AD病變的是哪種或哪幾種類型的Aβ？有沒有介導(dǎo)Aβ毒性作用的特異性受體？
（3）還有哪些tau蛋白的修飾在AD進(jìn)程中發(fā)揮作用？哪些位點(diǎn)、哪些類型的tau蛋白修飾可能具有保護(hù)性作用？tau蛋白的不同類型修飾是否相互影響？
（4）在AD早期，Aβ及tau聚集存在空間位置上的差異，二者的相互作用是如何發(fā)生的？
（5）為了減輕AD中神經(jīng)元活性或神經(jīng)環(huán)路活動(dòng)異常，應(yīng)該減少還是增加tau蛋白的表達(dá)？
（6）Aβ聚集為什么不會(huì)引起一些非人靈長類動(dòng)物發(fā)生AD？其腦中的tau蛋白或膠質(zhì)細(xì)胞等與人類相比有哪些差異？
（7）制備理想的AD研究模型等。
作者簡介：孫秉貴，浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院，教授，研究方向?yàn)榘柎暮Ｄ〉陌l(fā)病機(jī)理及其調(diào)控。
論文全文發(fā)表于《科技導(dǎo)報(bào)》2021年第20期，原標(biāo)題為《神經(jīng)元及神經(jīng)環(huán)路活性異常與阿爾茨海默病研究進(jìn)展》。
