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10月28日，國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊Molecular Cell在線發(fā)表了中科院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳玲玲研究組關(guān)于長(zhǎng)非編碼RNA的最新進(jìn)展。該研究發(fā)現(xiàn)一類新型長(zhǎng)非編碼RNA，其或與小胖威利綜合癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

眾所周知，人類基因組中存在大量被稱為基因組“暗物質(zhì)”的非編碼序列，包括基因間非編碼序列、內(nèi)含子非編碼序列等。隨著研究的深入，這些曾因用處不明而一度被視為人體“垃圾基因”的序列正逐漸“正名”，越來(lái)越多的非編碼序列功能被科學(xué)家發(fā)掘。

據(jù)介紹，陳玲玲研究組本次發(fā)現(xiàn)的是基因內(nèi)非編碼序列轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的一類新型線形長(zhǎng)非編碼RNA，并將其命名為SPA。研究人員注意到其中兩條SPAs來(lái)源的區(qū)域僅在父系來(lái)源的染色體表達(dá)，且該區(qū)域在幾乎所有的小胖威利綜合癥（Prader-Willi Syndrome，PWS）患者中完全缺失或不被轉(zhuǎn)錄。值得一提的是，2012年陳玲玲研究組發(fā)現(xiàn)的另一被命名為sno-lncRNAs的長(zhǎng)非編碼RNA同樣位于該區(qū)域。

功能研究表明，SPAs與sno-lncRNAs在每一個(gè)正常的人源胚胎干細(xì)胞（hESC）和正常人來(lái)源的誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞（iPSC）內(nèi)均形成一個(gè)1 ~2 個(gè)立方微米的細(xì)胞核內(nèi)積聚小體（如右圖）。在此核積聚小體內(nèi)，SPAs與sno-lncRNAs結(jié)合了大量的可變剪接調(diào)控蛋白。在hESCs中將父系來(lái)源的染色體包含SPAs與sno-lncRNAs的區(qū)域敲除，制備PWS疾病的人源胚胎干細(xì)胞模型后分析發(fā)現(xiàn)，這些PWS關(guān)鍵區(qū)域長(zhǎng)非編碼RNA的缺失影響了神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)基因可變剪接，錯(cuò)誤的剪接會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常乃至疾病的發(fā)生。

PWS綜合癥是一類基因疾病，該疾病病理機(jī)制至今不詳，臨床表現(xiàn)主要有神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常、激素分泌失衡、肥胖、智力低下等（如左圖）。PWS病人中15號(hào)染色體q11-q13區(qū)域基因表達(dá)缺失，最小核心缺失區(qū)域?yàn)?08 kb（如中圖）。SPAs、sno-lncRNAs在正常人的體內(nèi)大量存在，而在小胖威利綜合征病人的體內(nèi)是缺失的，這可以成為臨床上產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)診斷疾病潛在的標(biāo)志物。這項(xiàng)研究也為及時(shí)干預(yù)疾病的發(fā)生提供了可能，但解析小胖威利綜合征詳盡的致病機(jī)理還需要基礎(chǔ)研究與臨床研究大量的投入。

據(jù)悉，該項(xiàng)研究在陳玲玲研究員的指導(dǎo)下，主要由生化與細(xì)胞所博士研究生吳煌，博士后殷慶飛，計(jì)算生物學(xué)所博士研究生羅政共同完成，同時(shí)該研究還得到計(jì)算生物學(xué)所楊力研究員的大力支持。該課題得到了國(guó)家科技部和基金委的經(jīng)費(fèi)支持。