近日，來(lái)自賓州州立大學(xué)的一項(xiàng)研究表示，增強(qiáng)γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元活性，提升GABA神經(jīng)遞質(zhì)水平在抑郁癥模型小鼠中具有抗抑郁效果。該研究發(fā)表于Nature子刊Molecular Psychiatry雜志上，為開(kāi)發(fā)更加快速有效的抗抑郁藥提供了新見(jiàn)解。

GABA是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其功能紊亂與一系列神經(jīng)精神疾病密切相關(guān)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，GABA功能障礙是重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）的罪魁禍?zhǔn)字?。一些研究顯示，抑郁癥患者腦中常常出現(xiàn)GABA濃度降低。

增強(qiáng)SST+中間神經(jīng)元活性產(chǎn)生抗抑郁作用

研究人員通過(guò)阻斷與MDD相關(guān)的一組特殊神經(jīng)元上的GABA受體來(lái)增強(qiáng)GABA信號(hào)。這組神經(jīng)元被稱(chēng)為SST+中間神經(jīng)元（生長(zhǎng)抑素陽(yáng)性-GABA能中間神經(jīng)元），它可以產(chǎn)生抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA，后者作用于周?chē)纳窠?jīng)元降低它們的活性。周?chē)倪@些神經(jīng)元大多數(shù)釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸。當(dāng)研究人員選擇性地阻斷SST+中間神經(jīng)元上的GABA受體時(shí)，這些細(xì)胞將不再接收到抑制信號(hào)，從而釋放過(guò)量的GABA，后者降低谷氨酸能神經(jīng)元的活性。因此，接受治療的抑郁癥模型小鼠表現(xiàn)出抗抑郁行為。此外，小鼠腦組織的生化改變與接受抗抑郁藥物治療的小鼠類(lèi)似。

有趣的是，增強(qiáng)GABA能的藥物——苯二氮卓類(lèi)被廣泛應(yīng)用于抗焦慮和鎮(zhèn)靜，但是卻沒(méi)有證據(jù)表明這類(lèi)藥物有抗抑郁效果。因此，長(zhǎng)久以來(lái)抑郁癥中GABA信號(hào)缺乏并沒(méi)有受到科學(xué)家們的廣泛關(guān)注。但是這項(xiàng)新研究表明，GABA確實(shí)在抑郁癥中扮演著重要角色，苯二氮卓類(lèi)藥物無(wú)抗抑郁作用可能存在其他原因。

經(jīng)典抗抑郁藥物最終都通過(guò)改善GABA能產(chǎn)生作用

目前常用的抗抑郁藥物主要是增強(qiáng)5-羥色胺的功能，其次是去甲腎上腺素的功能。這些藥物對(duì)將近40%的患者是無(wú)效的，并且起效非常緩慢，往往患者用藥幾周都不能感覺(jué)到顯著地改善。這種緩慢的療效表明這些藥物的作用機(jī)制遠(yuǎn)離與發(fā)病直接相關(guān)的靶點(diǎn)。相反，目前的這項(xiàng)研究表明，這類(lèi)藥物最終都是通過(guò)增強(qiáng)GABA能中間神經(jīng)元來(lái)發(fā)揮作用的。此外，該研究小組此前的研究發(fā)現(xiàn)，這些藥物可以緩解GABA傳遞缺陷的基因工程小鼠的抑郁樣大腦狀態(tài)。因此，通過(guò)改變5-羥色胺和去甲腎上腺素發(fā)揮療效的抗抑郁藥物最終都是修正GABA傳遞的缺陷，這意味著靶向作用于GABA信號(hào)的新藥可能成為更加有效的抗抑郁藥。

抗抑郁作用需特異性地作用于SST+中間神經(jīng)元

在這項(xiàng)研究中，研究人員操控的GABA能神經(jīng)元表達(dá)一種名為生長(zhǎng)抑素的神經(jīng)肽，它們占前腦所有GABA能神經(jīng)元的30%。最近有研究表明，抑郁癥患者尸檢的腦組織中，這種神經(jīng)元的基因表達(dá)異常，并且不同于其他GABA能神經(jīng)元，它們選擇性地作用于谷氨酸能神經(jīng)元的樹(shù)突樹(shù)。生長(zhǎng)抑素陽(yáng)性的GABA能神經(jīng)元可以限制抑郁癥的主要原因之一——慢性應(yīng)激引起的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的過(guò)度激活。

這項(xiàng)研究結(jié)果對(duì)“GABA增強(qiáng)藥物可以作為快速有效的抗抑郁藥”這一觀點(diǎn)加以確認(rèn)。不過(guò)，尋找能特異性地作用于生長(zhǎng)抑素陽(yáng)性的GABA能神經(jīng)元或者作用于介導(dǎo)GABA信號(hào)反應(yīng)的GABA受體神經(jīng)元的藥物是至關(guān)重要的。

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