| 導(dǎo)讀 | 近日，來MIT的研究小組在Nature雜志上發(fā)表了一項(xiàng)研究，他們用特定頻率閃爍的LED燈，大大減少了阿爾茨海默病模型小鼠視覺皮層中的β-淀粉樣蛋白斑。通過激發(fā)γ腦電波，研究人員不僅能抑制大腦β-樣淀粉蛋白斑塊的產(chǎn)生，還可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞清除β-樣淀粉蛋白斑塊。 |
阿爾茨海默?。ˋD）的發(fā)現(xiàn)至今已過去了一個多世紀(jì)，但在十大致命的疾病中，阿爾茨海默病仍然是唯一一個不能預(yù)防，治療及治愈的疾病。隨著人類壽命延長，老年人口數(shù)增加，阿爾茨海默病患者也越來越多。僅在美國，就有超過500萬的人口罹患阿爾茨海默病。其中，β-樣淀粉蛋白斑塊及tau蛋白異常磷酸化是阿爾茨海默病的主要生化特征。據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心統(tǒng)計(jì)，這個數(shù)字在本世紀(jì)中葉將達(dá)到增加到1400萬。
近日，來自麻省理工學(xué)院（MIT）皮考爾學(xué)習(xí)與記憶中心的研究小組在Nature雜志上發(fā)表了一項(xiàng)令科學(xué)家們興奮不已的研究，他們僅用特定頻率閃爍的LED燈，就大大減少了阿爾茨海默病模型小鼠視覺皮層中的β-淀粉樣蛋白斑。通過激發(fā)γ腦電波，研究人員不僅能抑制大腦β-樣淀粉蛋白斑塊的產(chǎn)生，還可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞清除β-樣淀粉蛋白斑塊。
不過，研究人員表示，這種治療方法是否可以應(yīng)用于人類，還需要進(jìn)一步研究。一旦成功，該療法的應(yīng)用潛力將十分巨大，因?yàn)檫@是一種無創(chuàng)的、容易開展的治療方法。
大腦活動時，許多神經(jīng)元同步放電就可以產(chǎn)生腦電波。根據(jù)頻率的不同，這些腦電波被劃分為不同波段，包括α、θ、β和γ波。γ波的頻率在25-80Hz之間，與注意力、認(rèn)知和記憶力等大腦功能密切相關(guān)。此前的研究表明，阿爾茨海默病患者往往出現(xiàn)γ波受損癥狀。
光遺傳學(xué)技術(shù)刺激γ波
在該研究中，研究人員利用基因工程建立阿爾茨海默病模型的小鼠，但這些小鼠尚未出現(xiàn)斑塊沉積或者相關(guān)行為癥狀。研究人員發(fā)現(xiàn)這些小鼠在走迷宮的過程中，腦部的γ波出現(xiàn)了損傷。接下來，研究人員利用光遺傳學(xué)技術(shù)，以40Hz頻率的γ波刺激海馬（與記憶形成相關(guān)的一個腦區(qū)）。光遺傳學(xué)技術(shù)可以讓科學(xué)家們利用光照來控制經(jīng)基因工程修飾的神經(jīng)元的活性。通過這種方法，研究人員激活了大腦中的中間神經(jīng)元，后者進(jìn)而同步化興奮神經(jīng)元的γ活動。
經(jīng)過一小時40Hz頻率的γ波刺激后，研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠海馬腦區(qū)中的β樣淀粉蛋白水平下降了40%至50%。但是以20-80Hz間其他頻率進(jìn)行刺激未能產(chǎn)生上述效應(yīng)。
40Hz光照刺激的小鼠腦內(nèi)β樣淀粉蛋白水平下降 圖片來源：參考文獻(xiàn)
特定頻率LED光照使γ波增強(qiáng)，β樣淀粉蛋白水平降低
研究人員開始考慮是否非侵入式的技術(shù)也能達(dá)到相同效果。于是他們想到利用外部的燈光刺激大腦內(nèi)產(chǎn)生γ波振蕩。他們構(gòu)建了一個簡單的設(shè)備——能夠以不同頻率閃爍LED燈。利用該設(shè)備，研究人員發(fā)現(xiàn)，讓阿爾茨海默病發(fā)病極早期的小鼠在40Hz的光照下暴露一小時后，它們視覺皮層的γ波振蕩增強(qiáng)，β樣淀粉蛋白水平降低一半。然而，在照射結(jié)束后的24小時之內(nèi)，β樣淀粉蛋白又回到了原始水平。
接下來，研究人員檢測了更長的療程是否可以減少病情更嚴(yán)重的小鼠的β樣淀粉蛋白水平。小鼠在每天治療1小鼠，連續(xù)治療7天之后，斑塊和游離的的淀粉樣蛋白都顯著下降。研究人員目前正在確定這一效應(yīng)能持續(xù)多久。
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，γ腦波還能減少阿爾茨海默病另一個重要的生物標(biāo)志物水平：異常修飾的tau蛋白。這種蛋白能在腦內(nèi)形成神經(jīng)纖維纏結(jié)。
目前研究人員正在研究光照能否在可以視覺皮層以外的腦區(qū)激發(fā)γ波振蕩，初步數(shù)據(jù)表明這是有可能的。此外，研究人員還在查看β樣淀粉蛋白斑塊的減少對阿爾茨海默病模型小鼠的行為癥狀是否會產(chǎn)生影響，以及這一技術(shù)對γ腦波損傷相關(guān)的其他神經(jīng)疾病是否有作用。
γ波促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞清除β樣淀粉蛋白
那么，為何激發(fā)γ腦波可以使β樣淀粉蛋白水平降低呢？研究人員進(jìn)一步探究了這背后的生化機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，γ波刺激后，β樣淀粉蛋白生成減少。同時，γ波振蕩還可以提升大腦內(nèi)的一種免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞對β樣淀粉蛋白的清除能力。小膠質(zhì)細(xì)胞能清理有毒物質(zhì)和細(xì)胞碎片，保持神經(jīng)元的健康。
事實(shí)上，在阿爾茨海默病患者中，小膠質(zhì)細(xì)胞常常被過度激活，它們促進(jìn)神經(jīng)炎癥，分泌細(xì)胞因子加速神經(jīng)元的死亡。但是，當(dāng)小鼠腦內(nèi)γ波被激活時，這些小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生形態(tài)上的變化，對β樣淀粉蛋白的清除能力變得更強(qiáng)。這意味著，增強(qiáng)γ波至少通過兩種途徑降低β樣淀粉蛋白水平。一是減少β樣淀粉蛋白的生成，二是增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞對β樣淀粉蛋白的清除能力。
γ波促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞清除β樣淀粉蛋白 圖片來源：Yankner et al.
該研究小組還對接受治療的小鼠大腦內(nèi)的mRNA進(jìn)行了測序。他們發(fā)現(xiàn)有數(shù)百個基因表達(dá)水平發(fā)生改變。研究人員接下來將研究這些變化對阿爾茨海默病可能產(chǎn)生的影響。
目前，該實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)與其他研究小組聯(lián)合創(chuàng)辦一家公司，在人類患者中進(jìn)行測試這項(xiàng)研究成果。麻省理工學(xué)院理學(xué)院主任Michael Sipser表示，這項(xiàng)重要的研究成果預(yù)示著理解及治療阿爾茨海默病獲得了重大突破，MIT的科學(xué)家們已經(jīng)為研究該疾病背后的機(jī)制及預(yù)措施開辟了新方向。
參考資料：
Unique visual stimulation may be new treatment for Alzheimer'
Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia
Changes in gamma oscillations (20–50?Hz) have been observed in several neurological disorders. However, the relationship between gamma oscillations and cellular pathologies is unclear. Here we show reduced, behaviourally driven gamma oscillations before the onset of plaque formation or cognitive decline in a mouse model of Alzheimer’s disease. Optogenetically driving fast-spiking parvalbumin-positive (FS-PV)-interneurons at gamma (40?Hz), but not other frequencies, reduces levels of amyloid-β (Aβ)1–40 and Aβ 1–42 isoforms. Gene expression profiling revealed induction of genes associated with morphological transformation of microglia, and histological analysis confirmed increased microglia co-localization with Aβ. Subsequently, we designed a non-invasive 40?Hz light-flickering regime that reduced Aβ1–40 and Aβ1–42 levels in the visual cortex of pre-depositing mice and mitigated plaque load in aged, depositing mice. Our findings uncover a previously unappreciated function of gamma rhythms in recruiting both neuronal and glial responses to attenuate Alzheimer’s-disease-associated pathology.
展開還沒有人評論，趕快搶個沙發(fā)
