美國華盛頓大學(xué)的研究人員報(bào)告說他們已經(jīng)從“宏基因組學(xué)”的項(xiàng)目（來自土壤和海洋大量微生物的DNA片段）找到了如何預(yù)測(cè)未知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在1月19日的Science上。
這項(xiàng)工作預(yù)測(cè)了614個(gè)蛋白的結(jié)構(gòu)，在沒有實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)存在的5211個(gè)蛋白家族中占12%。新的蛋白結(jié)構(gòu)有望對(duì)細(xì)胞內(nèi)部工作的進(jìn)一步了解，并為研發(fā)新的藥物鋪平道路。而且該項(xiàng)技術(shù)會(huì)在宏基因組測(cè)序進(jìn)一步發(fā)展的狀況下繼續(xù)成長得更強(qiáng)有力。
分析蛋白家族的結(jié)構(gòu)是一個(gè)巨大的工程
僅僅根據(jù)基因序列是不可能知道蛋白質(zhì)如何折疊的?？赡艿慕Y(jié)構(gòu)是天文數(shù)字，盡管計(jì)算生物學(xué)家在縮小可能性方面取得了進(jìn)展。幾十年的實(shí)驗(yàn)和計(jì)算工作表明，氨基酸更傾向于彼此依偎，并保持在一個(gè)臂的長度。這有助于研究人員計(jì)算最穩(wěn)定的折疊模式，但主要是相對(duì)較小的蛋白質(zhì)。但對(duì)于較大的蛋白，變量的數(shù)量使得計(jì)算非常棘手。
基因序列中的共進(jìn)化對(duì)會(huì)有助于蛋白結(jié)構(gòu)分析
在上世紀(jì)90年代，哈佛大學(xué)的計(jì)算生物學(xué)家Chris Sander，表明基因序列數(shù)據(jù)可以有所幫助。Sander推斷當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)折疊時(shí)，在二維上相當(dāng)遙遠(yuǎn)的氨基酸對(duì)可能在三維折疊的蛋白質(zhì)上是相鄰的，這提供了讓蛋白質(zhì)來保持其形狀的關(guān)鍵相互作用。如果基因突變導(dǎo)致這些氨基酸中的一種改變，它可以破壞這種相互作用，使蛋白質(zhì)失去作用，并可能殺死有機(jī)體。但在極少數(shù)情況下，基因突變可能同時(shí)改變兩種關(guān)鍵氨基酸，保持它們之間的相互作用，使蛋白質(zhì)能夠繼續(xù)發(fā)揮作用。進(jìn)化將有利于這種串聯(lián)的突變，導(dǎo)致氨基酸的伙伴共同進(jìn)化。
共進(jìn)化對(duì)的示意圖
Sander建議要找到這些共同進(jìn)化對(duì)，要查看的不只是一個(gè)單一的生物蛋白基因序列，而是很多。生物體從細(xì)菌到人類共享許多密切相關(guān)的蛋白質(zhì)。通過比較這些共享蛋白的基因序列，研究人員可以定位這些共同進(jìn)化的DNA片段。任何這樣氨基酸對(duì)的代碼，很可能作為一個(gè)三維結(jié)構(gòu)的近鄰，就是需要改善計(jì)算機(jī)折疊算法的約束類型。
Rosetta結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)運(yùn)用宏基因組數(shù)據(jù)
這個(gè)方法叫做Rosetta結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，通過進(jìn)化信息來預(yù)測(cè)殘基之間的接觸。這種方法能對(duì)屬于大型家族的蛋白建模，比蛋白家族數(shù)多三倍的充足宏基因組數(shù)據(jù)能夠準(zhǔn)確地建模。幾年前由Sander 和 David Baker領(lǐng)導(dǎo)的華盛頓大學(xué)的生物化學(xué)家的工作，表明了這個(gè)想法能夠起作用。到目前為止，照這個(gè)方法確定了幾十種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，Baker解釋說：“限制的事情是得到更多的序列數(shù)據(jù)?！?/p>
Baker在這個(gè)方法上加大了力度，根據(jù)發(fā)表在Science上的報(bào)道他們已經(jīng)采用宏基因組測(cè)序技術(shù)結(jié)合使用的技術(shù)，通過篩選的序列數(shù)據(jù)，他們能夠追蹤足夠的共進(jìn)化的氨基酸來確定614個(gè)蛋白的結(jié)構(gòu)，每一個(gè)代表未發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)的一個(gè)完整家族的蛋白。206個(gè)是膜蛋白，137個(gè)折疊的蛋白沒有在蛋白數(shù)據(jù)庫中有代表。使用這些結(jié)構(gòu)的模板，計(jì)算生物學(xué)家應(yīng)該能夠模擬成千上萬的相關(guān)家族的結(jié)構(gòu)。這種方法為大型蛋白家族提供了代表性模型，開創(chuàng)了以小成本獲得蛋白結(jié)構(gòu)的想法。
參考資料
Hundreds of elusive protein structure spinned down from genome data
Protein structure determination using metagenome sequence data
Seeking structure with metagenome sequences聯(lián)系客服
