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“一種調(diào)控基因表達(dá)的小分子可以控制癌癥擴(kuò)散”——這是最新發(fā)表在《Oncotarget》期刊的一項(xiàng)最新成果。
來(lái)自于美國(guó)佐治亞醫(yī)學(xué)院、奧古斯塔州立大學(xué)佐治亞癌癥中心的科學(xué)家們?cè)诜伟┘?xì)胞中發(fā)現(xiàn)，microRNA（miR-125a-5p）水平很低，而TIMP-1蛋白表達(dá)量卻很高。
其中，microRNA能夠讓包括癌細(xì)胞在內(nèi)的異常細(xì)胞死亡，而TIMP-1被證實(shí)與癌癥患者預(yù)后不良有關(guān)。當(dāng)降低TIMP-1蛋白水平后，腫瘤擴(kuò)散率會(huì)降低、癌變細(xì)胞死亡率上升。
“雙面”TIMP-1
TIMP-1蛋白并不是絕對(duì)的壞分子，相反，它在維持健康中發(fā)揮著重要作用，包括平衡體內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）含量、加速傷口愈合。MMPs負(fù)責(zé)降解細(xì)胞周?chē)幕|(zhì)，有助于維持細(xì)胞穩(wěn)定。
雖然對(duì)于傷口愈合至關(guān)重要，但是TIMP-1蛋白的特性會(huì)助力癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。為了促進(jìn)轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散，癌細(xì)胞會(huì)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶降解周?chē)臋C(jī)制。在癌癥組織中，TIMP-1蛋白水平會(huì)顯著上升，因?yàn)榫哂歇?dú)特的作用——既能促進(jìn)心血管的生成，又能抑制細(xì)胞凋亡。
理論上，TIMP-1蛋白會(huì)抑制MMP酶活性。但是多年研究卻揭示，事實(shí)上它的其他功能會(huì)加劇腫瘤的侵襲性。所以，TIMP-1蛋白具有“雙刃性”。
當(dāng)上調(diào)TIMP-1蛋白表達(dá)量，它會(huì)促進(jìn)乳腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌的擴(kuò)散，導(dǎo)致預(yù)后效果差。
microRNA的抑制作用
美國(guó)佐治亞醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)家、奧古斯塔州立大學(xué)佐治亞癌癥中心的分子腫瘤學(xué)項(xiàng)目成員Mumtaz V. Rojiani和團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的miR-125a-5p會(huì)加速細(xì)胞的死亡。
他們?cè)赥IMP-1基因上找到與miR-125a-5p結(jié)合的位點(diǎn)，并證實(shí)，這一互作會(huì)抑制TIMP-1的表達(dá)。
結(jié)果顯示，當(dāng)沉默TIMP-1基因后，miR-125a-5p表達(dá)量顯著增加。相反，當(dāng)TIMP-1水平上調(diào)，miR-125a-5p則會(huì)受到抑制。當(dāng)降低TIMP-1水平時(shí)，癌細(xì)胞會(huì)保持不變，當(dāng)TIMP-1水平較高時(shí)，癌細(xì)胞似乎更容易轉(zhuǎn)移。
研究人員推測(cè)，這一益處或許部分歸因于miR-125a-5p。所以，他們向癌細(xì)胞添加更多人工合成的miR-125a-5p，發(fā)現(xiàn)這一策略會(huì)加劇非癌細(xì)胞的死亡。
以肺癌活檢組織為樣本，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞中的TIMP-1表達(dá)量遠(yuǎn)高于周?chē)慕】到M織，而且腫瘤細(xì)胞幾乎沒(méi)有miR-125a-5p。
One small molecule that helps regulate gene expression plays a big role in keeping us safe from the machinations of cancer, scientists report. Pictured are Medical College of Georgia researchers (from left) Dr. Amyn Rojiani, Dr. Mumtaz Rojiani, Mercer University medical student and study coauthor Aliya Nurani and Dr. Sampa Ghoshal-Gupta Credit: Phil Jones, Augusta University Senior Photographer
下一步計(jì)劃
過(guò)去已有超35項(xiàng)研究表明，如果TIMP-1水平很高，則會(huì)帶來(lái)很差的預(yù)后。這種糟糕的狀況會(huì)在抑制TIMP-1后好轉(zhuǎn)。但是血液TIMP-1指標(biāo)尚未被應(yīng)用于臨床。
下一步，研究團(tuán)隊(duì)試圖弄清楚是否還有其他microRNA會(huì)與TIMP-1互作，以及影響TIMP-1表達(dá)的其他因素。雖然上調(diào)microRNA水平很難，但是研究人員認(rèn)為，借助它可以解析癌癥侵害正常組織的細(xì)節(jié)，有助于確定新的治療目標(biāo)。
參考資料：
Small molecule plays a big role in reducing cancer's spread
