| 導(dǎo)讀 | 琥珀酸（succinate），一種新陳代謝的產(chǎn)物，能夠促進(jìn)熱量的產(chǎn)生?？茖W(xué)家們最新發(fā)現(xiàn)：通過(guò)喂食含有琥珀酸的水可以阻止高脂肪飲食的小鼠發(fā)胖！他們證實(shí)，這一原本“不起眼”的分子可以促進(jìn)棕色脂肪的燃燒。 |
通常，減肥有兩種方式：少吃（減少熱量的吸收）、運(yùn)動(dòng)（消耗更多卡路里）。7月18日，《Nature》期刊新發(fā)表一篇文章，揭示了一種更為簡(jiǎn)單的方式，有望為解決人類肥胖問(wèn)題提供指示。
哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院、Dana–Farber癌癥研究所的科學(xué)家們找到了一個(gè)“神秘分子”——琥珀酸（succinate），證實(shí)它可以激活小鼠體內(nèi)的棕色脂肪，促進(jìn)脂肪燃燒。
棕色脂肪“特殊”的地方
眾所周知，我們機(jī)體含有兩類顏色截然不同的脂肪細(xì)胞：白色脂肪和棕色脂肪。其中，白色脂肪堆積在皮下，負(fù)責(zé)儲(chǔ)存多余熱量，引發(fā)肥胖；而棕色脂肪會(huì)燃燒脂肪將其轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃?，是哺乳?dòng)物保持體溫的關(guān)鍵。
相比于白色脂肪，棕色脂肪細(xì)胞含有更小的脂滴（Lipid droplets）、更多的線粒體。線粒體大家很熟悉，能量代謝的主要場(chǎng)所。脂滴是一種細(xì)胞器，負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞的能量平衡。
為什么線粒體更多呢？我們都知道，線粒體中能量代謝的主要通路是三羧酸循環(huán)（TCA）——將葡萄糖、乳酸和脂肪等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)降解為二氧化碳，并利用存儲(chǔ)于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)中的能量產(chǎn)生高能電子。這些電子會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)質(zhì)子（氫離子，H+）從線粒體內(nèi)部進(jìn)入細(xì)胞器內(nèi)外膜之間的空間。通常情況下，質(zhì)子會(huì)通過(guò)一種跨膜復(fù)合蛋白ATPase重新進(jìn)入線粒體基質(zhì)中，ATPase會(huì)利用儲(chǔ)存于質(zhì)子鏈中的能量將ADP分子轉(zhuǎn)化為攜帶能量的ATP分子，從而產(chǎn)生機(jī)體使用的大部分能量。
但是對(duì)于棕色脂肪而言，質(zhì)子會(huì)選擇另一種線粒體內(nèi)膜蛋白，即解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）。這種轉(zhuǎn)運(yùn)體會(huì)將質(zhì)子運(yùn)輸與ATP生成過(guò)程分離，有效地將電子傳遞鏈的能量浪費(fèi)掉。
這意味著，棕色脂肪能夠?qū)⒖防镒鳛闊崮芟牡簦?/strong>這一優(yōu)秀的能力吸引了大家的興趣，科學(xué)家們希望借此過(guò)程解決肥胖問(wèn)題。
促進(jìn)棕色脂肪“燃燒”？
如何激活棕色脂肪燃燒？關(guān)鍵的問(wèn)題在于找到棕色脂肪消耗卡路里的“開關(guān)”。從宏觀上看，這一問(wèn)題的答案是暴露于寒冷中，因?yàn)楹鋾?huì)促進(jìn)棕色脂肪的燃燒；從分子上看，科學(xué)家們推測(cè)：大腦感受到冷，并將這一信號(hào)通過(guò)由β-腎上腺素受體（β-adrenergic receptors）介導(dǎo)的過(guò)程傳遞給棕色脂肪。
但是靶向這一受體的藥物并沒有成功阻止肥胖。所以科學(xué)家們不得不尋找其他通路。Dana–Farber癌癥研究所的Edward T. Chouchani和團(tuán)隊(duì)從尋找棕色脂肪特有的代謝物開始，這些代謝物在寒冷的環(huán)境中濃度會(huì)增加。最終，他們發(fā)現(xiàn)了琥珀酸——TCA循環(huán)中一個(gè)代謝中間體。
TCA循環(huán)通常被認(rèn)為是發(fā)生于細(xì)胞內(nèi)的過(guò)程。所以，大多數(shù)琥珀酸被同一細(xì)胞所消耗。但是，一些琥珀酸會(huì)進(jìn)入血液。研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，血液中的琥珀酸會(huì)釋放一個(gè)關(guān)鍵的機(jī)制，促進(jìn)肌肉活動(dòng)，所以寒冷環(huán)境下小鼠會(huì)發(fā)抖。
為了追蹤血液中循環(huán)的琥珀酸，Edward T. Chouchani團(tuán)隊(duì)給小鼠注射了帶有重碳同位素標(biāo)記的琥珀酸。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些琥珀酸會(huì)在棕色脂肪中優(yōu)先累積。這意味著，琥珀酸與脂肪組織有關(guān)聯(lián)。
真正有意思的是，當(dāng)飲用含有琥珀酸的水持續(xù)4周后，即便食用高脂肪食物也會(huì)阻止小鼠發(fā)胖。而且，這些代謝物依賴于UCP1——琥珀酸大多數(shù)有益的代謝作用在缺乏UCP1蛋白的突變小鼠中都不存在。
所以，琥珀酸負(fù)責(zé)激活棕色脂肪中的熱量產(chǎn)生、卡路里消耗。
琥珀酸究竟如何精確調(diào)控?zé)崃慨a(chǎn)生？在TCA循環(huán)中，琥珀酸會(huì)被琥珀酸脫氫酶催化分解，產(chǎn)生活性氧（ROS）分子——被認(rèn)為可以促進(jìn)棕色脂肪產(chǎn)生熱量。因此，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，琥珀酸聚集會(huì)導(dǎo)致琥珀酸脫氫酶的活性增加，從而上調(diào)ROS水平，最終加快卡路里燃燒。
然而，科學(xué)家們并不清楚，棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)TCA循環(huán)中的琥珀酸作用是否真的足以改變ROS水平、產(chǎn)生熱量。他們推測(cè)：琥珀酸可能會(huì)引發(fā)尚未被發(fā)現(xiàn)的棕色脂肪信號(hào)系統(tǒng)；或者，身體的另外一些部位，例如大腦，同樣也能感受到循環(huán)的琥珀酸，然后將信號(hào)傳遞給棕色脂肪促進(jìn)后者燃燒。
“喝水減肥”？
當(dāng)然，人類與小鼠不同，最明顯的差異就是人類體型較大。因此，我們比小鼠更擅長(zhǎng)保暖，但是散熱較差。也許正因?yàn)檫@些原因，棕色脂肪在我們身體內(nèi)所占比例要低很多。此外，隨著年齡的增長(zhǎng)，棕色脂肪會(huì)減少。這些特性可能會(huì)限制棕色脂肪的代謝活動(dòng)。
但是，這一研究依然給了我們新驚喜。此前，我們從未認(rèn)為TCA循環(huán)的中間體是代謝的關(guān)鍵因素。如果未來(lái)琥珀酸被證實(shí)可以促進(jìn)人體的脂肪燃燒，或?qū)榻鉀Q肥胖提供新思路。
責(zé)編：風(fēng)鈴
參考資料：
Mice given metabolite succinate found to lose weight by turning up the heat
An unexpected trigger for calorie burning in brown fat
Thermogenesis by brown and beige adipose tissue, which requires activation by external stimuli, can cou
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