導(dǎo)讀 | SIRT6,素有“長(zhǎng)壽基因”的光環(huán)。近日,中國(guó)科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),這一明星基因還參與靈長(zhǎng)類胚胎的發(fā)育過(guò)程。從生命終點(diǎn)到生命起點(diǎn),這一最新研究揭示了“長(zhǎng)壽基因”新的職責(zé)。 |
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8月22日,《Nature》期刊在線發(fā)表了這一篇題為“SIRT6 deficiency results in developmental retardation in cynomolgus monkeys”的文章。來(lái)自中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所的劉光慧、動(dòng)物研究所的胡寶洋和李偉課題組合作以食蟹猴為模型,利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù),實(shí)現(xiàn)了SIRT6基因的全敲除。
他們發(fā)現(xiàn),缺乏SIRT6基因的新生猴子會(huì)表現(xiàn)出嚴(yán)重的生長(zhǎng)缺陷,并在出生后幾小時(shí)內(nèi)就死亡。這一發(fā)現(xiàn)揭示了SIRT6蛋白在靈長(zhǎng)類動(dòng)物胚胎發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮了作用,這是以前基于嚙齒類動(dòng)物研究這一長(zhǎng)壽蛋白所沒有發(fā)現(xiàn)的。
長(zhǎng)壽基因
對(duì)于哺乳動(dòng)物,SIRT6負(fù)責(zé)從組蛋白中去除乙?;鶊F(tuán)。DNA被包裹在細(xì)胞核內(nèi)的組蛋白周圍,這種去乙?;饔?/strong>使被包裹的DNA凝結(jié),抑制基因表達(dá)。
對(duì)于小鼠,SIRT6被認(rèn)為是一種長(zhǎng)壽蛋白,負(fù)責(zé)調(diào)控許多在衰老過(guò)程中發(fā)生改變的因素,包括基因組穩(wěn)定性、炎癥和代謝。事實(shí)上,雄鼠過(guò)度表達(dá)SIRT6可以改善健康狀況并延長(zhǎng)壽命,而缺乏SIRT6的小鼠會(huì)在出生后幾周死亡,表現(xiàn)出過(guò)早衰老的特征。
SIRT6是否與人類長(zhǎng)壽有關(guān)尚不清楚。然而,3月《Genes & Development》期刊上的一篇文章顯示,人類SIRT6的失活突變會(huì)導(dǎo)致胚胎干細(xì)胞基因的過(guò)度表達(dá),導(dǎo)致畸形發(fā)育和嚴(yán)重的大腦缺陷,最終引發(fā)胚胎死亡。這些發(fā)現(xiàn)表明,SIRT6或許還參與胚胎發(fā)育,這應(yīng)該與它在衰老中的作用分開考慮。
構(gòu)建缺失SIRT6的食蟹猴
在這項(xiàng)新研究中,中國(guó)團(tuán)隊(duì)使用CRISPR-Cas9技術(shù)創(chuàng)造了一個(gè)雄性猴子胚胎和三個(gè)雌性猴子胚胎,它們均不表達(dá)SIRT6。結(jié)果發(fā)現(xiàn),雌性猴子在出生后不久就死亡了,而雄性胚胎在懷孕中期死亡。
缺少SIRT6會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的全身發(fā)育遲緩。相比于野生型新生猴,突變小猴的骨密度較低、皮下脂肪含量較低,腸道和骨骼肌發(fā)育未成熟。
此外,研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn),缺乏SIRT6的猴子由于神經(jīng)元的延遲發(fā)育以及未成熟神經(jīng)祖細(xì)胞數(shù)量的增加,而擁有更小的大腦。
總體而言,SIRT6基因突變的動(dòng)物出生時(shí)比對(duì)照組小得多,其基因表達(dá)、形態(tài)學(xué)特征更接近于一個(gè)典型的3個(gè)月大的胎兒,而不是懷孕6個(gè)月后出生的足月小動(dòng)物。(如下圖)
SIRT6基因在靈長(zhǎng)類動(dòng)物發(fā)育中的作用
背后的機(jī)制
考慮到SIRT6在抑制基因表達(dá)中的已知作用,研究團(tuán)隊(duì)檢測(cè)了突變體中基因表達(dá)的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn),H19是上調(diào)最顯著的基因之一,其編碼一種長(zhǎng)鏈非編碼RNA,后者負(fù)責(zé)調(diào)控胎兒的發(fā)育。H19在所有被檢測(cè)樣本中均表達(dá)超標(biāo),特別是大腦中表達(dá)最高。
隨后,研究團(tuán)隊(duì)使用了一種不同的基因編輯方法,在體外培育出缺乏SIRT6的人類神經(jīng)祖細(xì)胞。結(jié)果顯示,與野生型細(xì)胞相比,這類突變細(xì)胞向神經(jīng)元的分化延遲。而且,細(xì)胞過(guò)表達(dá)H19基因。最終,研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),SIRT6會(huì)去除與H19轉(zhuǎn)錄相關(guān)的乙?;?。這表明,缺乏SIRT6的人類細(xì)胞通過(guò)減少H19的表達(dá)可以解決其神經(jīng)分化的缺陷。因此,SIRT6通過(guò)抑制H19的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)人類細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)育,就像猴子一樣。
進(jìn)一步分析顯示,SIRT6的缺失改變了各種組織中數(shù)千個(gè)基因的表達(dá),而H19不太可能是導(dǎo)致缺陷的唯一基因。事實(shí)上,一種罕見的發(fā)育障礙Silver–Russell syndrome被證實(shí)源于H19的過(guò)表達(dá),但是與缺乏SIRT6的猴子相反,這類患者壽命很長(zhǎng),且生育缺陷并沒有那么嚴(yán)重。這一差異表明,除H19之外,SIRT6調(diào)控的其他基因同樣與突變猴子的嚴(yán)重缺陷有關(guān)聯(lián)。
SIRT6的“光環(huán)”
從進(jìn)化的角度來(lái)看,SIRT6非常迷人。在所有被研究的哺乳動(dòng)物中,基因的缺失都會(huì)導(dǎo)致過(guò)早死亡,而且這種蛋白質(zhì)具有相同的酶活性,參與葡萄糖代謝和干細(xì)胞分化。
然而,在從小鼠、猴子到人類的進(jìn)化階梯中,SIRT6缺失所導(dǎo)致的一些特征變得越來(lái)越嚴(yán)重——SIRT6缺失小鼠在出生幾周至幾個(gè)月內(nèi)死亡,缺陷猴子會(huì)在幾小時(shí)內(nèi)就死亡,而人類甚至于無(wú)法活至出生。
這一新發(fā)現(xiàn)揭示了SIRT6作為表觀遺傳因子可以調(diào)節(jié)靈長(zhǎng)類動(dòng)物的出生前發(fā)育,對(duì)于深入理解人類因子宮內(nèi)發(fā)育遲緩而導(dǎo)致胎兒流產(chǎn)或新生兒死亡的原因。
參考資料:
Role for the longevity protein SIRT6 in primate development
SIRT6 acts as a longevity protein in rodents1,2. However, its biological function in primates remains largely unknown. Here we generate a SIRT6-null cynomolgus monkey (Macaca fascicularis) model using a CRISPR–Cas9-based approach. SIRT6-deficient monkeys die hours after birth and exhibit severe prenatal developmental retardation. SIRT6 loss delays neuronal differentiation by transcriptionally activating the long non-coding RNA H19 (a developmental repressor), and we were able to recapitulate this process in a human neural progenitor cell differentiation system. SIRT6 deficiency results in histone hyperacetylation at the imprinting control region of H19, CTCF recruitment and upregulation of H19. Our results suggest that SIRT6 is involved in regulating development in non-human primates, and may provide mechanistic insight into human perinatal lethality syndrome.
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