作者：Ruthy,Zoe

數(shù)據(jù)顯示，全球每年新增和死亡的肝癌病例50％以上都發(fā)生在中國(guó)，我國(guó)已是世界上原發(fā)性肝癌發(fā)生率和手術(shù)切除率最高的國(guó)家。原發(fā)性肝癌以肝細(xì)胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌（ICC）為主，不同的是，HCC尚有新藥新療法現(xiàn)世，面對(duì)ICC我們卻始終束手無策。近日，蒂賓根大學(xué)醫(yī)院和德國(guó)癌癥聯(lián)盟（DKTK）的Lars Zender教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)早期腫瘤微環(huán)境決定了原發(fā)性肝癌的發(fā)展方向！最終是HCC還是ICC取決于癌癥干細(xì)胞的凋亡途徑！也就是說，若能優(yōu)化癌癥干細(xì)胞微環(huán)境，就可使ICC演變?yōu)镠CC，提高肝癌治療效率！

腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞賴以生存和發(fā)展的復(fù)雜環(huán)境，其細(xì)胞成分和非細(xì)胞成分共同為腫瘤生長(zhǎng)起到支撐的作用。腫瘤微環(huán)境中存在著兩種細(xì)胞凋亡途徑。一種即為傳統(tǒng)意義上的自然凋亡，即程序性死亡，這是一種受基因調(diào)控的自主死亡方式，可抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

另一種為細(xì)胞壞死性凋亡，其具有典型的壞死樣形態(tài)，會(huì)引起顯著的炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為大量的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和激活。研究人員指出，正是這兩種不同的細(xì)胞凋亡途徑，決定了肝癌最終的發(fā)展方向！

這似乎與我們的固有認(rèn)知不大相符？肝臟中主要有兩大類細(xì)胞，即肝細(xì)胞和肝內(nèi)膽管細(xì)胞，我們一直認(rèn)為，原發(fā)性肝癌若源自前者就是HCC，若由后者演變而來則為ICC，至于HCC和ICC并存的病人（即HCC—ICC混合型）癌癥干細(xì)胞來源不明的問題我們正努力解決。

這項(xiàng)研究是在告訴我們，HCC還是ICC跟起源細(xì)胞的類型沒有關(guān)系？而是由癌癥干細(xì)胞的“死法”決定的？

這并非空穴來風(fēng)。研究人員通過研究小鼠模型的肝癌譜系，發(fā)現(xiàn)若癌癥干細(xì)胞以壞死性凋亡為主，則癌癥干細(xì)胞向膽管生長(zhǎng)，發(fā)展為ICC；若癌癥干細(xì)胞以自然凋亡為主，癌癥干細(xì)胞則發(fā)展為HCC。

最重要的是，這些轉(zhuǎn)化方向與癌癥干細(xì)胞起源無關(guān)！與癌癥干細(xì)胞基因組也無關(guān)！同時(shí)，他們還對(duì)小鼠進(jìn)行了HCC和ICC的表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組分析，結(jié)果顯示不同凋亡途徑形成的微環(huán)境對(duì)Tbx3和Prdm5這兩種表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)因子有極大的影響，而這兩個(gè)因子正是決定肝癌分類的真正黑手！

凋亡途徑?jīng)Q定肝癌發(fā)展方向

這兩種細(xì)胞凋亡方式是如何決定肝癌癥干細(xì)胞的發(fā)展方向的呢？在腫瘤微環(huán)境中,自然凋亡的細(xì)胞一方面可直接釋放抗炎性介質(zhì)或間接誘導(dǎo)鄰近細(xì)胞抗炎癥反應(yīng),抑制機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng),另一方面可通過釋放一系列細(xì)胞因子,加強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞快速清除作用,促進(jìn)免疫耐受的形成。

也就是說，自然凋亡為癌癥干細(xì)胞提供了一個(gè)相對(duì)平和、穩(wěn)定的腫瘤微環(huán)境，這個(gè)環(huán)境有利于癌癥干細(xì)胞中Tbx3的大量表達(dá)，Prdm5抑制，從而使癌癥干細(xì)胞分化成了HCC。同理，壞死性凋亡引起的炎癥反應(yīng)肆虐、壞死因子遍布的腫瘤微環(huán)境讓癌癥干細(xì)胞的Prdm5過表達(dá)，Tbx3抑制，癌癥干細(xì)胞自然分化為ICC了。

HCC和ICC由Tbx3和Prdm5的表達(dá)決定

研究人員提出，或許可以通過改變腫瘤微環(huán)境，使癌細(xì)胞的“死法”由壞死性凋亡轉(zhuǎn)為自然凋亡，那就有希望讓ICC轉(zhuǎn)化為HCC。當(dāng)然，目前HCC的治療也不容樂觀，但總歸是有相應(yīng)的治療，也不像ICC那么折騰人，還有新藥物新療法問世或在研，不論如何，這項(xiàng)研究為延長(zhǎng)ICC患者生存時(shí)間提供了一種新思路，而ICC患者最缺的，就是時(shí)間，所以，我們期待能有更多好消息。

參考資料：

Necroptosis microenvironment directs lineage commitment in liver cancer

Cell environment influences type of liver tumor

關(guān)于腫瘤代謝、腫瘤免疫、腫瘤標(biāo)記物等領(lǐng)域的更多研究進(jìn)展和研究技術(shù)等，推薦關(guān)注2018首屆國(guó)際癌癥大會(huì)暨第三屆國(guó)際癌癥代謝與治療大會(huì)暨第四屆全國(guó)腫瘤代謝年會(huì)，本次會(huì)議將邀請(qǐng)王紅陽(yáng)院士、陳國(guó)強(qiáng)院士、詹啟敏院士、林東昕院士、彭孝軍院士、李蓬院士、Hsing-Jien Kung院士（中國(guó)臺(tái)灣）、Vay Liang W (Bill) Go院士（美國(guó)）、Zhimin Lu 教授（美國(guó)）、Petter Brodin教授（瑞典）、David Nanus教授（美國(guó)）等近百位國(guó)內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域頂尖專家，會(huì)上將分享最新的癌癥研究技術(shù)方法及其轉(zhuǎn)化應(yīng)用進(jìn)展，屆時(shí)還將舉行論文交流、優(yōu)秀墻報(bào)評(píng)選等活動(dòng)，期待您的參與！日程公布點(diǎn)擊［日程公布］近百位國(guó)內(nèi)外頂尖專家將與您共赴這場(chǎng)癌癥研究領(lǐng)域的盛會(huì)！查看。

本次會(huì)議于2018年10月12—14日在上海召開。