圖片來源：EbioMedicine
1月4日，來自美國的一個科學家小組在《柳葉刀》子刊EbioMedicine雜志上首次發(fā)表了用抗衰老類藥物——Senolytics治療人類一種與年齡相關的致命疾病的結果。
在這項首個人體試驗中，科學家們招募了14名被診斷為患有穩(wěn)定、輕度至中度特發(fā)性肺纖維化（IPF）的老年人。每位參與者服用兩種Senolytics類藥物：達沙替尼（dasatinib，100?mg/day）和槲皮素（quercetin，1250?mg/day），每周連續(xù)口服3天，連續(xù)3周。
試驗結果顯示，接受“達沙替尼+槲皮素”治療后，患者的活動能力得到了最一致的改善： 6分鐘步行測試、定時坐立重復以及其它測量均顯著提高。大多數(shù)患者的活動能力提高了5%以上。不過，其它生理功能指標，包括握力和肺功能測試，沒有變化。
2015年，首創(chuàng)Senolytics一詞
衰老細胞會持續(xù)存在，并對周圍細胞產(chǎn)生毒性，因為它們會分泌許多促炎和組織重塑分子。通過轉錄分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，與癌細胞一樣，衰老細胞增加了“促生存網(wǎng)絡”的表達，從而幫助它們抵抗細胞凋亡或程序性細胞死亡。（圖片來源：Nature）
Senolytics是一類選擇性殺傷衰老細胞的藥物。2015年，在發(fā)表于Aging Cell雜志上的一篇論文中，梅奧診所的James L. Kirkland博士團隊首次創(chuàng)作了這個詞。
也是在該論文中，科學家們報道了首個Senolytics類藥物組合：癌癥藥物——達沙替尼和一種作為補充劑出售的天然化合物——槲皮素（具有抗組胺和抗炎作用，一種存在于一些水果和蔬菜中的植物黃烷醇）。
細胞培養(yǎng)實驗表明，達沙替尼和槲皮素能夠選擇性地誘導衰老細胞死亡。其中，達沙替尼可清除衰老的人脂肪細胞祖細胞，而槲皮素對衰老的人內(nèi)皮細胞和小鼠骨髓干細胞的殺傷作用更強。當兩種化合物聯(lián)合使用時，清除衰老細胞的功效是最強的。
首個人體試驗結果喜人
隨著年齡的增長，許多組織中的衰老細胞會增多。此外，這類細胞還會出現(xiàn)在與許多慢性疾病相關的器官中，以及放化療之后。（圖片來源：Illustration by Pawe? Jońca）
細胞衰老是指細胞失去功能（包括分裂和復制能力）但仍抵抗死亡的過程，已被證明可驅(qū)動多種與年齡有關的疾病，如特發(fā)性肺纖維化（IPF）。
IPF是一種導致肺部瘢痕形成的慢性、不可逆的進行性疾病。新確診的成年患者（通常超過60歲）的中位生存期不到5年。
盡管目前FDA批準的2款療法能夠延緩一些IPF患者病情的進展，但其預后依然很差，比許多常見癌癥預后還差。肺移植可能是挽救這類患者生命的辦法，但通常只是年輕的、相對更健康的患者的選擇。因此，IPF患者急需更安全、更有效的療法。
2017年，Kirkland博士等在一篇發(fā)表于Nature Communications上的論文中證實，“達沙替尼+槲皮素”可選擇性地清除IPF小鼠中的衰老細胞，改善小鼠的肺功能和身體健康指標，比如在跑步機上鍛煉的能力。
動物研究的喜人結果讓科學家們把目光轉向了人類。在首個人體試驗中，“達沙替尼+槲皮素”治療使患者6分鐘步行距離平均提高了21.5米。
“達沙替尼+槲皮素”治療后最常見的副作用包括咳嗽、呼吸短促等呼吸道癥狀，以及腸胃不適或燒心。（圖片來源：Nature）
參與試驗的Anoop M. Nambiar博士說：“目前，沒有一種藥物能夠穩(wěn)定IPF患者的6分鐘步行距離，更別說改善了。盡管因試驗規(guī)模小、未設置安慰劑對照組，我們應謹慎對待這一結果，但可以確定的是，首個人體試驗的初步結果值得在更大規(guī)模的隨機對照試驗中進一步進行驗證?！?/p>
“該研究標志著我們在治療與年齡相關的疾病方面取得了重大突破。這也是我們首次在人類身上看到有希望的結果?！?論文通訊作者Jamie Justice博士總結道。
長生不老的希望
圖片來源：Nature Medicine
事實上，除了探索Senolytics這類抗衰老藥物治療與年齡相關的疾病的潛能，科學家們也在嘗試研究其延長正常衰老的個體壽命的可能性。
2018年7月，Kirkland博士團隊在Nature Medicine雜志上發(fā)表了一項相關的重要進展。
研究證實，將衰老細胞注射到“年輕”小鼠體內(nèi)會導致健康和生理功能的喪失，但“達沙替尼+槲皮素”的聯(lián)合用藥能夠清除小鼠組織中的衰老細胞，并修復生理功能。此外，這兩種藥物還延長了自然衰老的小鼠的壽命。
圖片來源：Nature Medicine
具體來說，首先，為了確定衰老細胞是否會導致身體功能障礙，Kirkland博士團隊給“年輕”（4個月大）小鼠注射了衰老細胞或者非衰老對照細胞。僅僅兩周后，注射了衰老細胞的小鼠就出現(xiàn)了生理功能受損。此外，源自小鼠自身的衰老細胞數(shù)量也有所增加，表明衰老效應在鄰近細胞間傳播。
接著，科學家們用“達沙替尼+槲皮素”對小鼠進行了為期3天的治療。結果顯示，這兩種抗衰老藥物的組合選擇性地殺死了衰老細胞，減緩了被注射了衰老細胞的小鼠的行走速度、耐力和握力的惡化。
最后，科學家們還調(diào)查了“達沙替尼+槲皮素”聯(lián)合用藥對正常衰老小鼠的影響。對20月齡的老年小鼠來說，這種藥物治療減輕了正常的與年齡相關的身體功能障礙，并使得其步行速度、跑步機耐力、握力以及日常活動都提高了。
當用“達沙替尼+槲皮素”治療24-27月齡的老年小鼠時，小鼠治療后的平均壽命延長了36%，且死亡率低于對照組。這表明，抗衰老藥物可以降低老齡小鼠的死亡風險。
科學家們認為，這是一項令人興奮的研究，因為它清楚地表明，senolytics這類抗衰老藥物能夠緩解小鼠的生理功能障礙。這也預示著，senolytics類藥物有望用于延長老年人的壽命。
那么，這類藥物會是“長生不老”的希望嗎？
我們拭目以待。
參考資料：
1）First-in-human trial of senolytic drugs encouraging
2）Senolytic drugs reverse damage caused by senescent cells in mice
3）The Clinical Potential of Senolytic Drugs
5）To stay young, kill zombie cells
6）THE SCRIPPS RESEARCH INSTITUTE – SENOLYTICS
8）Cellular senescence mediates fibrotic pulmonary disease | Nature Communications
9）The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs | Aging Cell
