“小柯”是一個(gè)科學(xué)新聞寫(xiě)作機(jī)器人，由中國(guó)科學(xué)報(bào)社聯(lián)合北京大學(xué)高水平科研團(tuán)隊(duì)研發(fā)而成，旨在幫助科學(xué)家以中文方式快速獲取全球高水平英文論文發(fā)布的最新科研進(jìn)展。
《細(xì)胞—代謝》
● 研究揭示前列腺癌級(jí)別與乳酸積累的關(guān)系
美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳腫瘤中心的Kayvan R. Keshari團(tuán)隊(duì)近日取得一項(xiàng)新成果。他們利用人類(lèi)前列腺癌的超高極化MRI技術(shù)，發(fā)現(xiàn)乳酸水平隨著單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1驅(qū)動(dòng)的腫瘤級(jí)別的增加而增加。2019年9月26日，國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞—代謝》在線發(fā)表了這一成果。
研究人員對(duì)患者的丙酮酸代謝進(jìn)行了成像，評(píng)估了原發(fā)性前列腺癌情況下運(yùn)輸和轉(zhuǎn)化的可重復(fù)性。
研究人員表明，在接受兩次單獨(dú)注射的患者中或在整個(gè)患者中，丙酮酸達(dá)到最大量的時(shí)間沒(méi)有顯著變化。此外，研究人員表明乳酸隨Gleason評(píng)級(jí)的增加而增加。RNA測(cè)序數(shù)據(jù)表明，主要的丙酮酸攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1）顯著增加。
在高乳酸信號(hào)區(qū)域還觀察到蛋白質(zhì)表達(dá)增加，暗示它是體內(nèi)乳酸信號(hào)的驅(qū)動(dòng)者。針對(duì)功能性突變的靶向DNA測(cè)序顯示，PTEN缺失患者出現(xiàn)的乳酸最高。這項(xiàng)工作確定了功能性基因組改變與超高極化丙酮酸MRI代謝信息之間的潛在聯(lián)系。
據(jù)了解，使用超高極化磁共振的代謝成像可以提高M(jìn)RI的靈敏度，盡管它尚無(wú)法提供人體內(nèi)生物化學(xué)的相關(guān)變化。
相關(guān)論文信息：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30498-X
● 科學(xué)家發(fā)現(xiàn)Miro1蛋白在帕金森病治療中的作用
美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Xinnan Wang研究小組的一項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)Miro1蛋白能夠標(biāo)記帕金森病（PD）亞型，并且減少M(fèi)iro1能夠挽救帕金森模型中神經(jīng)元的丟失。相關(guān)論文2019年9月26日在線發(fā)表在《細(xì)胞—代謝》雜志上。
研究人員測(cè)試了在檢測(cè)PD和評(píng)估潛在的治療方法方面Miro1的臨床效用。來(lái)自不同PD患者的皮膚成纖維細(xì)胞中，研究人員使用生化分析測(cè)量了Miro1對(duì)線粒體去極化的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)超過(guò)94％的患者成纖維細(xì)胞細(xì)胞系在去極化后未能去除Miro1。
研究人員鑒定了一個(gè)小分子，可以修復(fù)PD成纖維細(xì)胞中Miro1的這種缺陷。用這種化合物治療患者來(lái)源的神經(jīng)元和果蠅模型可以挽救運(yùn)動(dòng)缺陷以及多巴胺能神經(jīng)的退行性改變。
這些結(jié)果表明，跟蹤這種Miro1標(biāo)記并研發(fā)基于Miro1的療法可能會(huì)為個(gè)性化醫(yī)學(xué)開(kāi)辟新途徑。
研究人員表示，鑒定PD的分子靶標(biāo)和藥動(dòng)力學(xué)標(biāo)志物將使臨床治療和實(shí)驗(yàn)療法更加有效。Miro1蛋白位于線粒體表面并介導(dǎo)線粒體的運(yùn)動(dòng)。從去極化的線粒體中除去Miro1，能夠促進(jìn)其通過(guò)線粒體自噬而清除。
相關(guān)論文信息：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30497-8
《細(xì)胞—干細(xì)胞》
● 轉(zhuǎn)錄因子PRDM16維持腸上皮穩(wěn)態(tài)
美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)Patrick Seale和Rachel R. Stine等研究人員合作發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子PRDM16通過(guò)調(diào)控區(qū)域特定的代謝來(lái)維持腸道上皮的穩(wěn)態(tài)。該項(xiàng)研究成果2019年9月26日在線發(fā)表于《細(xì)胞—干細(xì)胞》。
研究人員將轉(zhuǎn)錄因子PRDM16定義為腸道代謝和上皮更新的區(qū)域特定調(diào)節(jié)者。PRDM16在上消化道中選擇性表達(dá)，并在隱窩祖細(xì)胞中富集。小鼠中急性Prdm16缺失引發(fā)祖細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致上皮分化減少和嚴(yán)重的腸萎縮。
基因組和代謝分析表明PRDM16轉(zhuǎn)錄控制隱窩中的脂肪酸氧化（FAO）。由PRDM16驅(qū)動(dòng)的FAO程序表達(dá)在小腸上部最高，而在遠(yuǎn)端則下降。
因此，Prdm16的缺失或?qū)AO的抑制選擇性地?fù)p害了上消化道小腸的形成和維持，并且通過(guò)醋酸鹽治療可以挽救這些作用。這些數(shù)據(jù)共同表明，區(qū)域特定的代謝程序可調(diào)節(jié)腸道維持。
據(jù)悉，代謝途徑動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)組織的發(fā)育和維持。然而，控制干細(xì)胞或祖細(xì)胞對(duì)其局部微環(huán)境代謝適應(yīng)的機(jī)制了解甚少。
相關(guān)論文信息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30384-4
● 研究揭示生殖干細(xì)胞不對(duì)稱(chēng)分裂的分子機(jī)制
近日，美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)Xin Chen及其研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)的著絲粒差異性與有絲分裂機(jī)器協(xié)調(diào)，以確保在生殖系干細(xì)胞中偏向性姊妹染色單體的分離。相關(guān)論文2019年9月26日在線發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞—干細(xì)胞》。
研究人員報(bào)告了一系列時(shí)空調(diào)節(jié)的不對(duì)稱(chēng)成分，可確保果蠅雄性種系干細(xì)胞（GSC）在不對(duì)稱(chēng)細(xì)胞分裂（ACD）期間有偏向的姐妹染色單體附著和分離。首先，姊妹著絲粒富含著絲粒特化和動(dòng)粒功能的蛋白質(zhì)。
其次，時(shí)間上不對(duì)稱(chēng)的微管活動(dòng)和極化的核膜破裂使微管能夠優(yōu)先識(shí)別并附著在不對(duì)稱(chēng)的姊妹動(dòng)粒和姊妹著絲粒上。不對(duì)稱(chēng)姐妹著絲?；虿粚?duì)稱(chēng)微管活性的干擾導(dǎo)致隨機(jī)的姐妹染色單體分離。
因此，這些結(jié)果提供了在干細(xì)胞ACD期間劃分表觀遺傳學(xué)上不同的姐妹染色單體的細(xì)胞基礎(chǔ)，這為在其他生物學(xué)背景下研究這些機(jī)制打開(kāi)了新的方向。
據(jù)了解，許多干細(xì)胞利用ACD來(lái)產(chǎn)生自我更新的干細(xì)胞和分化的子細(xì)胞。如何很好地理解非基因信息差異遺傳以建立獨(dú)特的細(xì)胞命運(yùn)尚不十分清楚。
相關(guān)論文信息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30349-2
《癌細(xì)胞》
● 多梳蛋白協(xié)助腫瘤免疫逃逸
澳大利亞墨爾本大學(xué)的Mark A. Dawson和Marian L. Burr等研究人員合作發(fā)現(xiàn)，多梳蛋白的一種進(jìn)化保守功能能夠沉默MHC I類(lèi)抗原呈遞途徑，使腫瘤免疫逃逸。相關(guān)論文2019年9月26日在線發(fā)表于《癌細(xì)胞》雜志。
研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞中MHC I類(lèi)（MHC-1）抗原呈遞的缺失可引起免疫治療抗性。全基因組CRISPR/Cas9篩選鑒定了多梳阻遏復(fù)合物2（PRC2）的進(jìn)化保守功能，其介導(dǎo)MHC-1抗原加工途徑（MHC-1 APP）的協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)錄沉默，從而促進(jìn)逃避T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。
MHC-1低表達(dá)癌癥中的MHC-1 APP基因啟動(dòng)子具有激活性的H3K4me3和抑制性的H3K27me3雙重組蛋白修飾，從而沉默基礎(chǔ)MHC-1表達(dá)并限制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的上調(diào)。
MHC-1 APP基因上的雙重修飾染色質(zhì)是在胚胎干細(xì)胞中活躍的正常發(fā)育過(guò)程，在神經(jīng)祖細(xì)胞分化過(guò)程中得以維持。這種生理性MHC-1沉默突顯了一種保守的機(jī)制，即來(lái)源于這些原始組織的癌癥利用PRC2活性來(lái)實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。
相關(guān)論文信息：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30376-9
● 組蛋白變體的摻入促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移
美國(guó)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院John Blenis和Ana P. Gomes等研究人員合作發(fā)現(xiàn)，組蛋白H3變體動(dòng)態(tài)整合到染色質(zhì)中對(duì)于獲取侵略性特征和轉(zhuǎn)移性定植至關(guān)重要。2019年9月26日，國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《癌細(xì)胞》在線發(fā)表了這一成果。
研究人員發(fā)現(xiàn)引起轉(zhuǎn)移的途徑調(diào)節(jié)組蛋白分子伴侶以減少經(jīng)典組蛋白摻入染色質(zhì)中，從而引起預(yù)后不良基因和轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子啟動(dòng)子處的H3.3變體沉積。H3.3向染色質(zhì)的這種特殊摻入對(duì)于誘導(dǎo)侵襲性特征（促進(jìn)轉(zhuǎn)移形成）既必要又充分。
總之，這些數(shù)據(jù)清楚地表明，將組蛋白變體H3.3摻入染色質(zhì)中是腫瘤發(fā)生過(guò)程中細(xì)胞命運(yùn)的主要調(diào)節(jié)者，并將組蛋白分子伴侶定義為有價(jià)值的浸潤(rùn)性癌治療靶標(biāo)。
據(jù)介紹，轉(zhuǎn)移是癌癥死亡的主要原因。染色質(zhì)重塑為驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移所必需的細(xì)胞重編程提供了基礎(chǔ)。但是，對(duì)于這種重塑的性質(zhì)及其調(diào)節(jié)知之甚少。
相關(guān)論文信息：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30374-5
《柳葉刀》
● NIRS血管內(nèi)超聲成像可鑒別冠狀動(dòng)脈事件高風(fēng)險(xiǎn)患者
美國(guó)梅德斯達(dá)華盛頓醫(yī)院中心Ron Waksman小組在最新研究中，探討建立近紅外光譜（NIRS）血管內(nèi)超聲成像檢測(cè)斑塊與未來(lái)冠狀動(dòng)脈事件之間的關(guān)系。2019年9月27日，《柳葉刀》在線發(fā)表了這一成果。
NIRS血管內(nèi)超聲成像可檢測(cè)富脂斑塊（LRPs）。LRPs與急性冠狀動(dòng)脈綜合征或心肌梗死相關(guān)，可導(dǎo)致血管重建或心臟死亡。
研究組在意大利、拉脫維亞、荷蘭、斯洛伐克、英國(guó)和美國(guó)的44個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行了這項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究。招募疑似冠心病且進(jìn)行過(guò)心臟導(dǎo)管插入術(shù)，并可能施行了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者。參與者均接受NIRS血管內(nèi)超聲掃描非罪犯節(jié)段。
2014年2月21日至2016年3月30日，研究組共招募了1563名參與者。共發(fā)生NIRS血管內(nèi)超聲設(shè)備相關(guān)事件6例（0.4%）。
1271名患者接受了隨訪，平均年齡64歲，69%為男性，31%為女性。非罪犯節(jié)段重大心血管不良事件（NC-MACE）的2年累積發(fā)病率為9%（n=103）。
在患者水平上，NC-MACE的未校正風(fēng)險(xiǎn)比為1.21，每增加100個(gè)單位最大LCBI 4mm，校正風(fēng)險(xiǎn)比為1.18。對(duì)于最大LCBI 4mm大于400的患者，NC-MACE的未校正風(fēng)險(xiǎn)比為2.18，校正風(fēng)險(xiǎn)比為1.89。
在斑塊水平上，最大LCBI 4mm每增加100個(gè)單位，未校正風(fēng)險(xiǎn)比為1.45。對(duì)于最大LCBI 4mm大于400的節(jié)段，NC-MACE的未校正風(fēng)險(xiǎn)比為4.22，校正風(fēng)險(xiǎn)比為3.39。
總之，對(duì)于接受心臟導(dǎo)管插入術(shù)和可能的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者，對(duì)非梗阻區(qū)域進(jìn)行NIRS成像是安全的，并且有助于識(shí)別NC-MACE風(fēng)險(xiǎn)較高的患者和節(jié)段。
NIRS血管內(nèi)超聲成像作為臨床上第一個(gè)能夠檢測(cè)出易感患者和斑塊的診斷工具，值得臨床推廣。
相關(guān)論文信息：
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31794-5/fulltext
● 自膨式和球囊式TAVR系統(tǒng)安全性與療效比較
瑞士伯爾尼大學(xué)醫(yī)院Thomas Pilgrim團(tuán)隊(duì)在最新研究中，比較了自膨式ACURATE neo和球囊式SAPIEN 3 TAVR系統(tǒng)的早期安全性和有效性。相關(guān)論文2019年9月27日在線發(fā)表于《柳葉刀》。
經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）是老年癥狀性嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄患者的首選治療方案。現(xiàn)有TAVR系統(tǒng)特性的差異會(huì)影響臨床結(jié)果。
研究組在德國(guó)、荷蘭、瑞士和英國(guó)的20個(gè)三級(jí)心臟瓣膜中心進(jìn)行了這項(xiàng)隨機(jī)、非劣效性試驗(yàn)。
2017年2月8日至2019年2月2日，研究組共招募了739名符合條件的參與者，年齡超過(guò)75歲，伴有癥狀性嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄，接受經(jīng)股動(dòng)脈TAVR，評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加。
參與者被隨機(jī)分組，其中372名接受自膨式ACURATE neo TAVR系統(tǒng)，367名接受球囊式SAPIEN 3 TAVR系統(tǒng)。
兩組中各有99%的患者完成了30日隨訪。在30天內(nèi)，ACURATE neo組中有87例（24%）患者出現(xiàn)全因死亡、中風(fēng)、危及生命或致殘性出血、主要血管并發(fā)癥、需要干預(yù)的冠狀動(dòng)脈阻塞、急性腎損傷（2或3期）、心臟瓣膜相關(guān)癥狀或充血性心力衰竭、需要再次手術(shù)的瓣膜相關(guān)功能障礙、中重度人工瓣膜返流或人工瓣膜狹窄的再住院治療，顯著高于SAPIEN 3組（60例，16%）。
對(duì)上述結(jié)果進(jìn)行二次分析，SAPIEN 3裝置顯著優(yōu)于ACURATE neo裝置。兩組患者的全因死亡和中風(fēng)的發(fā)生率無(wú)顯著差異，ACURATE neo組的急性腎損傷和中重度人工主動(dòng)脈瓣反流的發(fā)生率顯著高于SAPIEN 3組。
總之，在早期安全性和臨床療效方面，與球囊擴(kuò)張SAPIEN 3裝置相比，自膨式的ACURATE neo裝置并不具有非劣效性，該結(jié)果有助于區(qū)分不同TAVR系統(tǒng)的性能。
相關(guān)論文信息：
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)32220-2/fulltext
《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》
● 口服Lefamulin與莫西沙星對(duì)CABP療效比較
美國(guó)和奧地利研究人員聯(lián)合發(fā)現(xiàn)，口服Lefamulin與莫西沙星治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）的早期臨床療效類(lèi)似。相關(guān)論文2019年9月27日在線發(fā)表于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》。
隨著標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的發(fā)展，抗藥性和安全性越來(lái)越受到關(guān)注，因此CABP需要新型抗菌藥物來(lái)進(jìn)行治療。
2016年8月30日至2018年1月2日，研究組在19個(gè)國(guó)家的99個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行了這項(xiàng)臨床3期、非劣效性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，共招募了738例患者，平均年齡為57.5歲，47.6%為女性，360例（48.8%）肺炎預(yù)后研究小組（PORT）風(fēng)險(xiǎn)III或IV級(jí)。
將參與者按1：1隨機(jī)分組，其中370例接受Lefamulin治療，每12小時(shí)600mg，服用5天，368例接受莫西沙星治療，每24小時(shí)400mg，服用7天。
共有707例患者（95.8%）完成了試驗(yàn)。Lefamulin組和莫西沙星組的早期臨床有效率分別為90.8%和90.8%。在改良的意向治療人群（ITT）中，研究者評(píng)估Lefamulin組和莫西沙星組的臨床反應(yīng)成功率分別為87.5%和89.1%，臨床評(píng)價(jià)人群固定試驗(yàn)中則分別為89.7%和93.6%。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道不適，其中Lefamulin組中有12.2%患者發(fā)生腹瀉，5.2%發(fā)生惡心；莫西沙星組中1.1%發(fā)生腹瀉，1.9%發(fā)生惡心。
總之，5天口服Lefamulin與7天口服莫西沙星治療CABP患者，在首次給藥后96小時(shí)的早期臨床反應(yīng)無(wú)明顯差異。
相關(guān)論文信息：
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2752331
《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》
● 非諾貝特可顯著降低代謝綜合征患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)
韓國(guó)大學(xué)Anam醫(yī)院Sin Gon Kim團(tuán)隊(duì)在最新研究中，探討了非諾貝特作為他汀類(lèi)藥物的輔助治療能否降低成人代謝綜合征患者持續(xù)性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)論文2919年9月27日在線發(fā)表于《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》。
29771名患有代謝綜合征的成人（年齡超過(guò)40歲）接受他汀類(lèi)藥物治療。根據(jù)參與者的傾向性評(píng)分按1：5進(jìn)行加權(quán)，2156名接受聯(lián)合治療（他汀類(lèi)藥物加非諾貝特），8549名僅使用他汀類(lèi)藥物治療。觀察兩組患者的復(fù)合心血管事件，包括冠心病、缺血性卒中和心血管死亡。
聯(lián)合治療組每1000人年復(fù)合心血管事件的發(fā)生率為17.7，他汀類(lèi)藥物組為22.0。與他汀類(lèi)藥物組相比，聯(lián)合治療組發(fā)生復(fù)合心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，校正風(fēng)險(xiǎn)比為0.74。
在治療分析中仍保持顯著性，風(fēng)險(xiǎn)比為0.63。聯(lián)合治療組發(fā)生冠心病、缺血性卒中和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)均低于他汀類(lèi)藥物組，但不顯著。參與者的特征似乎與聯(lián)合治療組復(fù)合心血管事件的低風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。
在這項(xiàng)代謝綜合征成人傾向加權(quán)隊(duì)列研究中，非諾貝特作為他汀類(lèi)藥物的補(bǔ)充治療與單獨(dú)他汀類(lèi)藥物治療相比，可顯著降低主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。
相關(guān)論文信息：
https://www.bmj.com/content/366/bmj.l5125
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