神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿乙酰膽堿在1915年被發(fā)...
神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿
乙酰膽堿在1915年被發(fā)現(xiàn)作用于心臟的有機(jī)分子，是大腦主要的中樞神經(jīng)遞質(zhì)。釋放ACh的神經(jīng)元也稱膽堿能神經(jīng)元。盡管大腦膽堿神經(jīng)元的胞體相對集中在下面3個(gè)腦區(qū)(基底前腦和中腦、紋狀體、腦干和脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元)，但是它的軸突在大腦的腦干網(wǎng)狀上行激動(dòng)系統(tǒng)、紋狀體、邊緣系統(tǒng)和大腦皮質(zhì)等均有廣泛分布，與學(xué)習(xí)、記憶、警覺及內(nèi)臟活動(dòng)等生理功能有關(guān)。但應(yīng)注意，腦內(nèi)膽堿能系統(tǒng)的許多功能是在γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元的配合下完成的。
神經(jīng)元細(xì)胞膜含有兩種門控(開放和關(guān)閉)形式的離子通道：電壓門控離子通道和配體門控離子通道。電壓門控離子通道的開放與關(guān)閉取決于細(xì)胞膜電位的變化。電壓門控鈉離子通道在軸突表達(dá)的密度較高，負(fù)責(zé)產(chǎn)生神經(jīng)元的快速動(dòng)作電位并將動(dòng)作電位傳遞到神經(jīng)末梢。其他類型電壓門控鈣、鉀離子通道也在神經(jīng)元胞體、樹突和軸突起始段表達(dá)，但是它們的門控時(shí)程較長。電壓門控鉀通道在細(xì)胞膜去極化時(shí)開放，導(dǎo)致去極化的時(shí)程變長，同時(shí)也限制了動(dòng)作電位的發(fā)放，發(fā)揮了神經(jīng)元抑制興奮性的作用。
膽堿受體(AChR)是細(xì)胞膜蛋白，在藥理學(xué)上分成兩類：M受體和N受體，前者被毒蕈選擇性激活，是代謝型受體，屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族的成員;后者被煙堿選擇性激活，是離子通道。依據(jù)阻斷藥對受體的選擇性以及近年來分子克隆技術(shù)在受體研究中的應(yīng)用，又可將受體分成不同亞型。
1.M受體( mAChR)中樞神經(jīng)系統(tǒng)M受體可分為M1、M2、M3、M4和M5五種亞型，其分布、密度及結(jié)合力方面有區(qū)域特異性。M1受體是腦中的主要亞型，分布廣泛，以皮質(zhì)、海馬和紋狀體居多。ACh興奮M1受體，造成神經(jīng)元的慢興奮現(xiàn)象，在記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能中具有重要作用。M2受體主要存在于丘腦、下丘腦、腦橋和延髓，以及整個(gè)脊髓前角和背角，在皮質(zhì)和海馬也有分布。M3受體在皮質(zhì)、海馬、丘腦和脊髓板層I~Ⅲ都有分布，但密度較低。M4受體存在于黑質(zhì)和海馬，尤其在紋狀體分布較多。M3受體分布于腦內(nèi)紋狀體、海馬、間腦、腦橋和小腦等部位。在間腦內(nèi)M3受體多存在于黑質(zhì)來源的神經(jīng)末梢上，參與多巴胺能黑質(zhì)紋狀體通路的調(diào)節(jié)。M3受體可能通過促進(jìn)腦內(nèi)的一氧化氮合成，調(diào)控膽堿能神經(jīng)血管參與大腦的認(rèn)知、記憶和血運(yùn)等重要功能，有可能成為帕金森病、精神分裂癥、局部腦缺血癥等疾病新的藥物作用靶標(biāo)。
2.N受體(nAChR)根據(jù)蛋白質(zhì)序列，N受體分成四個(gè)亞家族或者分為神經(jīng)和肌肉兩種類型。神經(jīng)型N受體有三種亞型。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能是在突觸前易化其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，與人類的認(rèn)知活動(dòng)及學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)。ACh既可作用于突觸后膜的受體，也可作用于突觸前膜的受體，在腦內(nèi)主要充當(dāng)神經(jīng)調(diào)質(zhì)，通過兩種方式調(diào)制神經(jīng)元的興奮性：①激活突觸前神經(jīng)末梢N型膽堿能受體，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放;②激活突觸后膜M受體，關(guān)閉電壓門控鉀通道(M通道、小電導(dǎo)鈣激活鉀通道等)，引起緩慢的去極化反應(yīng)，促使神經(jīng)元發(fā)放動(dòng)作電位。ACh在腦內(nèi)充當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)的情況僅見于海馬的抑制性中間神經(jīng)元，通過激活含有a7亞基的N型膽堿能受體產(chǎn)生快的興奮性突觸后電位。
在阿爾茲海默病早期，神經(jīng)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致基底前腦膽堿能神經(jīng)功能障礙，其病變的程度與臨床癥狀密切關(guān)聯(lián)，故膽堿能增強(qiáng)藥是目前主要的治療藥物，如膽堿酶抑制藥多奈哌齊等。
紋狀體的DA和Ach兩種遞質(zhì)的失衡是產(chǎn)生帕金森各種運(yùn)動(dòng)癥狀的生化基礎(chǔ)，所以增強(qiáng)DA的合成，或應(yīng)用M型受體阻斷藥拮抗Ach的作用調(diào)節(jié)DA和Ach間的失平衡，成為治療PD的策略。
【單選題】
以下哪種狀況不能服用M膽堿受體阻斷劑阿托品
A.竇性心動(dòng)過緩 B.內(nèi)臟絞痛
C.房室傳導(dǎo)阻滯 D.青光眼
【答案】D。
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