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作者：竹子
導(dǎo)言：P53基因在細(xì)胞生物學(xué)中極為重要，因?yàn)樗淖饔檬钦{(diào)節(jié)細(xì)胞周期并阻止腫瘤的形成，因此被稱為“腫瘤抑制基因”。而由p53基因編碼的蛋白質(zhì)是一種轉(zhuǎn)錄因子。但是，之前關(guān)于多能胚胎干細(xì)胞（ESCs）中DNA損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡背后是否有p53基因的研究結(jié)果并不一致。最初的研究表明并非如此，但后來的研究卻證實(shí)了這一結(jié)果。
現(xiàn)在，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的研究人員在《干細(xì)胞》（Stem Cell）期刊發(fā)表的一份新報(bào)告表明，經(jīng)過一系列錯(cuò)綜復(fù)雜的矛盾的篩選，最終確定了多能干細(xì)胞分化過程中獲得了p53在細(xì)胞周期調(diào)控和凋亡中的作用。
先前的嘗試就確定多能胚胎干細(xì)胞（ESC）中DNA損傷誘導(dǎo)的凋亡是否需要轉(zhuǎn)錄因子和抑癌蛋白p53而言，產(chǎn)生了矛盾的結(jié)論。為了解決這個(gè)問題，采用兩種不同方法——用衍生的p53 / 和p53-/-ESC定量分析了核DNA含量隨時(shí)間的變化，膜聯(lián)蛋白V的結(jié)合，細(xì)胞通透性以及蛋白質(zhì)的表達(dá)、修飾和定位。
大多數(shù)早期研究使用ADR誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。ADR影響DNA復(fù)制和有絲分裂，導(dǎo)致增殖細(xì)胞中雙鏈DNA斷裂的積累。受損的DNA可以觸發(fā)p53啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，并防止受損染色體的重復(fù)。
隨著p53水平的升高，它們會(huì)促使產(chǎn)生p21蛋白質(zhì)。p21會(huì)通過結(jié)合并抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物（ Cdk/cyclin complexes）的活性，來實(shí)現(xiàn)在p53決定的循環(huán)中強(qiáng)制停止。Cdk/cyclin complexes的工作是結(jié)束細(xì)胞周期，并讓受損的DNA有時(shí)間修復(fù)。
在當(dāng)前的研究中，研究小組使用40倍范圍的ADR濃度以及其他化學(xué)療法藥物，星狀孢菌素（staurosporine）和WX8，誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡，所有這些都在50倍范圍的細(xì)胞接種密度下進(jìn)行了測試。為了消除結(jié)論取決于p53-/-ESC的來源或衍生的可能性，從小鼠胚泡中直接獲得的野生型和p53-/-ESC進(jìn)行了表征，并與體外敲除p53基因的ESC進(jìn)行了比較。從p53-/-胚泡中分離出的ESC具有慢性表型，而體外工程改造的p53-/-ESC具有急性表型，可以直接與父母的ESC進(jìn)行比較。
這項(xiàng)研究結(jié)果表明，無論p53，p21和PUMA（另一種參與p53誘導(dǎo)凋亡的關(guān)鍵蛋白）是否存在，抗腫瘤藥阿霉素（doxorubicin ，Adriamycin ，ADR）的濃度比先前研究中常用的濃度低10至40倍，可在相同時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)DNA損傷依賴性G2檢查點(diǎn)，并完成細(xì)胞凋亡。增加的ADR濃度延遲了p53-/-ESC中細(xì)胞凋亡的開始，但是細(xì)胞凋亡的速率仍然相等。通過星狀孢菌素（staurosporine）抑制激酶活性或WX8破壞溶酶體穩(wěn)態(tài)來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也獲得了相似的結(jié)果。
綜合來講，該研究明確地證明了p53首先是在多能干細(xì)胞分化過程中，獲得了細(xì)胞周期調(diào)控和凋亡中的多種作用。
參考：
https://www.genengnews.com/news/p53s-multiple-roles-are-acquired-during-pluripotent-stem-cell-differentiation/
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