進(jìn)行性的細(xì)胞和生理功能的惡化在衰老的過(guò)程中無(wú)法逆轉(zhuǎn)，并且會(huì)增加對(duì)疾病的易感性，進(jìn)而導(dǎo)致死亡?；蚪M由于DNA損傷所致的不穩(wěn)定性是衰老的重要標(biāo)志，并且與人腦中的基因突變、基因表達(dá)變化和認(rèn)知損害相關(guān)。深入了解調(diào)控腦中DNA損傷和修復(fù)的機(jī)制可以為應(yīng)對(duì)衰老和疾病提供干預(yù)的可能。
組蛋白脫乙酰基酶（HDACs），是一類(lèi)可以將組蛋白和非組蛋白賴(lài)氨酸殘基的乙?；鶊F(tuán)移除的酶。HDACs參與很多細(xì)胞過(guò)程，包括轉(zhuǎn)錄、染色質(zhì)重塑和DNA修復(fù)。HDAC1此前已被證實(shí)在原代神經(jīng)元和小鼠腦中參與維持基因組完整性，然而，HDAC1是否還參與其他的DNA修復(fù)通路以及其在腦衰老過(guò)程中參與了什么過(guò)程，這些還未可知。本文主要是通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)HDAC1可以通過(guò)調(diào)節(jié)OGG1參與的8-氧鳥(niǎo)嘌呤 (8-oxoG)的修復(fù)，起到改善DNA損傷和認(rèn)知損害的作用。
“8-氧鳥(niǎo)嘌呤 (8-oxoG):是由活性氧修飾鳥(niǎo)嘌呤引起的最常見(jiàn)的DNA損傷之一，并且可以導(dǎo)致與腺嘌呤的錯(cuò)配配對(duì)，從而導(dǎo)致基因組中G到T和C到A的替換。在人類(lèi)中，它主要由DNA糖基化酶OGG1修復(fù)。它可能是由與氧化代謝有關(guān)的電離輻射引起的?！薄跃S基百科”
通訊作者Li-Huei Tsai 博士（中文名：蔡立慧）是美籍華裔生物學(xué)家，麻省理工學(xué)院（MIT）Picower學(xué)習(xí)記憶研究中心負(fù)責(zé)人，其實(shí)驗(yàn)室主要致力于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的網(wǎng)絡(luò)研究方法。
1，老年Hdac1敲除小鼠表現(xiàn)出膠質(zhì)增生、DNA損傷和認(rèn)知下降
為了解HDAC1在腦中的功能，該團(tuán)隊(duì)制備了Hdac1腦特異性敲除的小鼠。3月齡的Hdac1敲除小鼠在神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞分布和數(shù)量上與同齡對(duì)照小鼠相比無(wú)明顯差異；然而，13月齡的Hdac1敲除小鼠雖然與同齡對(duì)照相比神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量無(wú)明顯差異，但星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量明顯增加，提示星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。同時(shí)，13月齡敲除小鼠表現(xiàn)出明顯的DNA損傷（圖1）。
圖1 Hdac1敲除小鼠表現(xiàn)出認(rèn)知損害
為了解HDAC1在腦中的功能，該團(tuán)隊(duì)制備了Hdac1腦特異性敲除的小鼠。3月齡的Hdac1敲除小鼠在神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞分布和數(shù)量上與同齡對(duì)照小鼠相比無(wú)明顯差異；然而，13月齡的Hdac1敲除小鼠雖然與同齡對(duì)照相比神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量無(wú)明顯差異，但星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量明顯增加，提示星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。同時(shí)，13月齡敲除小鼠表現(xiàn)出明顯的DNA損傷（圖1）。
2，HDAC1調(diào)節(jié)OGG1活性
通過(guò)RNA測(cè)序和富集分析，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)HDAC1的敲除使得對(duì)腦功能有重要作用的一些基因的表達(dá)受到抑制。為了深入了解敲除小鼠中的基因表達(dá)是如何被調(diào)控的，該團(tuán)隊(duì)通過(guò)ChIP檢測(cè)了敲除小鼠中8-oxoG的積聚，發(fā)現(xiàn)年老小鼠中8-oxoG積聚在下調(diào)基因的啟動(dòng)子上，提示在年老敲除小鼠中8-oxoG的積聚使這些基因的表達(dá)受到抑制。
OGG1是8-oxoG修復(fù)主要的DNA糖基化酶。OGG1可以被組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）p300乙?；部梢员籋DAC1去乙?；?。體外實(shí)驗(yàn)表明，添加p300使OGG1乙酰化后，OGG1分解活性增加，再加入HDAC1后OGG1的分解活性進(jìn)一步增加。在體內(nèi)，老年敲除小鼠中8-oxoG的增加伴隨著OGG1的乙?；脑黾雍突钚缘慕档停▓D2）。這些結(jié)果提示HDAC1可與OGG1相互作用并在老化腦中對(duì)OGG1的活性起積極作用。
圖2 HDAC1調(diào)節(jié)OGG1活性
3，5xFAD小鼠中HDAC1改變8-oxoG水平和基因表達(dá)
8-oxoG水平升高在A(yíng)D患者中已有報(bào)道。為了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證AD小鼠模型中的氧化損傷和明確HDAC1的作用，該團(tuán)隊(duì)將Hdac1敲除小鼠和5xFAD小鼠雜交，發(fā)現(xiàn)8-oxoG在敲除小鼠和5xFAD小鼠中水平均有增加，而在雜交小鼠中水平更高（圖3），這說(shuō)明HDAC1的缺失加重了5xFAD小鼠海馬神經(jīng)元中的8-oxoG的損傷。
圖3. 8-oxoG在Hdac1、5xFAD和雜交小鼠中均增加
4，藥理性激活HDAC1可改善老年和5xFAD小鼠的認(rèn)知水平
以上結(jié)果顯示HDAC1的缺失會(huì)引起OGG1活性降低、8-oxoG損傷加劇以及認(rèn)知下降，增強(qiáng)HDAC1功能可能可以挽救認(rèn)知受損。該團(tuán)隊(duì)通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，依昔苯酮（Exifone）是HDAC1的激活劑。為了進(jìn)一步驗(yàn)證HDAC1對(duì)年老和5xFAD小鼠的作用，該團(tuán)隊(duì)對(duì)17月齡野生型小鼠腹膜注射依昔苯酮4周，發(fā)現(xiàn)OGG1活性增加；對(duì)8月齡5xFAD小鼠腹膜注射依昔苯酮2周，發(fā)現(xiàn)DNA損傷得到改善。此外，經(jīng)依昔苯酮處理后的5xFAD小鼠在條件恐懼實(shí)驗(yàn)中較對(duì)照5xFAD小鼠有更好的表現(xiàn)，同時(shí)，治療后的14月齡5xFAD小鼠LTP也有所改善。為了排除腹膜注射對(duì)周?chē)M織引起的間接影響，該團(tuán)隊(duì)對(duì)5xFAD小鼠進(jìn)行腦室注射，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)依昔苯酮腦室注射2周的16月齡5xFAD小鼠較對(duì)照5xFAD小鼠水迷宮表現(xiàn)更好，提示依昔苯酮可通過(guò)激活HDAC1改善5xFAD小鼠的空間記憶。
5，結(jié)論
該研究發(fā)現(xiàn)了HDAC1是OGG1的去乙?；?，并且可以激活OGG1的DNA修復(fù)活性。該研究將HDAC1和OGG1與腦老化和神經(jīng)退行性疾病中的DNA氧化損傷、神經(jīng)元基因表達(dá)、突觸可塑性和認(rèn)知表現(xiàn)連接起來(lái)，強(qiáng)調(diào)了HDAC1激活在老化和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的潛在治療作用。
參考文獻(xiàn)：
Pao PC, Patnaik D, Watson LA, et al. HDAC1modulates OGG1-initiated oxidative DNA damage repair in the aging brain andAlzheimer's disease. Nat Commun. 2020;11(1):2484. doi:10.1038/s41467-020-16361-y.
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