這項令人驚訝和激動的發(fā)現(xiàn)是建立在南安普敦大學(xué)的CD40研究的基礎(chǔ)上，將一種原本抑制免疫系統(tǒng)的抗體藥物通過簡單的處理轉(zhuǎn)變成激活免疫系統(tǒng)的抗癌藥物，這是前所未有的成果。
CD40的華麗轉(zhuǎn)身：只需一個“分子開關(guān)”，從自身免疫病藥物轉(zhuǎn)化為強(qiáng)效抗癌藥CD40，屬 I 型膜糖蛋白，存在于人體免疫細(xì)胞表面，可調(diào)控自身免疫和癌癥。在自身免疫疾病中，CD40過度刺激免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊自身健康組織。而在癌癥中，CD40則對免疫系統(tǒng)刺激不足，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)殺傷，造成腫瘤免疫逃逸。
在靶向CD40的抗體中，拮抗型CD40抗體能夠阻止CD40受體（CD40L）和CD40結(jié)合，從而抑制免疫系統(tǒng)，減少自身免疫攻擊；而激動型CD40抗體能夠激活CD40信號通路，激活免疫系統(tǒng)，增加抗癌功效。
由于CD40的雙重作用，目前已經(jīng)開發(fā)出多款以激活（激動劑）或抑制（拮抗劑）CD40免疫途徑的抗體藥物，這些抗體藥物已開展對癌癥和自身免疫病的臨床治療試驗，臨床試驗結(jié)果表明，這兩種CD40抗體分別能夠減緩癌癥和自身免疫病的病情。
近日，英國南安普敦大學(xué)抗體與疫苗團(tuán)隊的Mark S. Cragg和Martin J. Glennie在 Cell 子刊 Cancer Cell雜志發(fā)表了一篇題為：Isotype Switching Converts Anti-CD40 Antagonism to Agonism to Elicit Potent Antitumor Activity 的研究論文。
該研究通過簡單的“分子開關(guān)”，即可將之前開發(fā)的用于治療自身免疫病的CD40拮抗型抗體藥物轉(zhuǎn)化為具有強(qiáng)大抗癌活性的激動型抗體藥物。
從抗體作用機(jī)制來講，抗體由抗原結(jié)合部位(Fab)和可結(jié)晶部位(Fc)構(gòu)成。Fab段可以與特定的抗原結(jié)合，由此決定抗體的特異性和親和力；Fc段可以與免疫細(xì)胞表面表達(dá)的Fc受體(FcγRI，F(xiàn)cγRII，F(xiàn)cγRIII)、血液中的補(bǔ)體(C1q)和FcRn結(jié)合，從而激活免疫效應(yīng)清除外來物等。
拮抗型抗體和激動型抗體的機(jī)制傳統(tǒng)上被認(rèn)為是由Fab段特異性決定的，而往往忽略了Fc段。
這項研究發(fā)現(xiàn)，只需要簡單的修飾抗體的Fc段，將拮抗型CD40抗體的Fc段從人IgG1或IgG4亞型轉(zhuǎn)變成人IgG2亞型時，這個拮抗型抗體就會轉(zhuǎn)變?yōu)榱思有涂贵w。
該轉(zhuǎn)變依賴于人IgG2亞型的鉸鏈區(qū)，其中一個抑制劑抗體轉(zhuǎn)化IgG2后成為超級激動劑抗體，比目前臨床試驗中最強(qiáng)的激動型CD40抗體活性還要強(qiáng)4倍，能夠高效刺激免疫系統(tǒng)并更有效地治愈癌癥。
該論文的第一作者俞曉杰博士認(rèn)為：通過簡單的“分子開關(guān)”就能在自身免疫病藥物和抗癌藥物之間進(jìn)行切換，這非常令人興奮，這一發(fā)現(xiàn)也讓人們更深入地了解了CD40的激活機(jī)制，并有助于應(yīng)用到更多的候選藥物之中。
俞曉杰博士通過一幅陰陽魚太極圖，形象地描繪了拮抗型CD40抗體藥物和激動型CD40抗體藥物之間關(guān)系和轉(zhuǎn)變。
激動型CD40抗體，通過高親和力結(jié)合CD40并激活抗原呈遞細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞，單核細(xì)胞和B細(xì)胞），從而刺激癌癥特異性T細(xì)胞反應(yīng)，這種CD40激動劑既可以作為單一藥物使用，也可以與其他腫瘤免疫藥物、靶向藥、放化療等聯(lián)合使用。
該論文的通訊作者Mark S. Cragg教授表示：這項令人驚訝和激動的發(fā)現(xiàn)是建立在南安普敦大學(xué)的CD40研究的基礎(chǔ)上，將一種原本抑制免疫系統(tǒng)的抗體藥物通過簡單的處理轉(zhuǎn)變成激活免疫系統(tǒng)的抗癌藥物，這是前所未有的成果。
除了CD40之外，這種方法還可以用于增強(qiáng)其他靶向TNF受體的單抗藥物的抗癌活性，例如4-1BB，以及B7-CD28超家族成員，相關(guān)研究成果也將在不久的將來進(jìn)行進(jìn)一步測試。
參考鏈接：
https://clincancerres.aacrjournals.org/content/19/5/1035.figures-only
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610820302129
