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硒是人體必需的微量營養(yǎng)素，主要通過硒代半胱氨酸的生物合成途徑進(jìn)入稀有氨基酸硒代半胱氨酸。硒代半胱氨酸對(duì)于硒蛋白，例如硒代谷胱甘肽過氧化物酶和硫氧還蛋白還原酶是必需的。

代謝改變是癌癥發(fā)生的標(biāo)志之一，因此人們認(rèn)為給癌細(xì)胞提供所需代謝物的酶是極具潛力的治療靶標(biāo)。癌細(xì)胞需要一些代謝酶來阻止毒性代謝產(chǎn)物的積累（圖1），舉例B是有毒性的代謝物，如果其下游的解毒酶被破壞，B的不斷累積和下游代謝物C的缺失會(huì)引起細(xì)胞毒性。

圖1 毒性代謝物毒害細(xì)胞的過程

為了探究癌細(xì)胞中的解毒過程與機(jī)制，近日，來自麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dohoon Kim及其團(tuán)隊(duì)在Nature Metabolism雜志上發(fā)表題為Selenium detoxification is required for cancer-cell survival的研究，表明硒代半胱氨酸生物合成途徑中的SEPHS2酶可以在癌細(xì)胞中發(fā)揮硒解毒功能，對(duì)于癌細(xì)胞（而非正常細(xì)胞）的生存至關(guān)重要，強(qiáng)調(diào)了硒代謝在癌癥中的作用，提示毒性代謝物通路可能是治療癌癥的一個(gè)潛在方向。

首先，該研究通過與NIH毒理學(xué)數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)（TOXNET）比對(duì)，識(shí)別了內(nèi)源性的有毒代謝物和催化它們的酶。利用CRISPR-Cas9對(duì)編碼各個(gè)酶的基因破壞后，細(xì)胞活性受到損害，值得注意的是硒磷酸合成酶2，即SEPH2敲除對(duì)癌細(xì)胞活性的影響非常明顯，具體表現(xiàn)為細(xì)胞增殖和細(xì)胞集落形成減少以及細(xì)胞死亡（圖2左，中）。更有趣的是，SEPH2敲除對(duì)于正常細(xì)胞并無毒性（圖2右）。由于SEPH2的底物是具有毒性的硒化物（H2Se），作者由此推測(cè)SEPH2可能是一個(gè)候選解毒劑。類似地，在乳腺癌原位異種移植腫瘤模型中做體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也表明，SEPH2敲除抑制腫瘤形成來提高無瘤生存期，提示乳腺癌細(xì)胞生存需要SEPHS2，這可能是一個(gè)很有潛力的癌癥治療靶標(biāo)。

圖2一些癌細(xì)胞的生存需要SEPH2

硒蛋白的產(chǎn)生需要SEPHS2，具體為SEPHS2可以將硒化物磷酸化為硒磷酸，是后續(xù)合成硒蛋白中硒元素的來源。但是，SEPH2對(duì)于正常的，即非轉(zhuǎn)化細(xì)胞存活不是必需的，即使SEPH2敲除細(xì)胞系仍能保持正常的生長(zhǎng)速率。

圖3 硒代半胱氨酸生物合成通路與亞硒酸鹽、硒化物及硒磷酸化學(xué)式

于是，作者進(jìn)一步推測(cè)，癌細(xì)胞中可能擁有正常細(xì)胞中沒有的解毒硒的能力。為證明這個(gè)假設(shè)，首先明確了癌細(xì)胞的硒吸收能力，其決定癌細(xì)胞對(duì)解毒硒的需求。SLC7A11是胱氨酸-谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體（xCT）的組成成分，敲除SLC7A11會(huì)抑制細(xì)胞中硒累積和硒蛋白表達(dá)的降低。該研究對(duì)SLC7A11的功能及機(jī)制進(jìn)行細(xì)致分析，明確了其在硒代半胱氨酸生物合成通路過程中的作用：在癌細(xì)胞中SLC7A11表達(dá)升高導(dǎo)致胱氨酸向內(nèi)運(yùn)輸升高，胱氨酸轉(zhuǎn)化為半胱氨酸后會(huì)引起胞外來自半胱氨酸的硫醇積累，使得亞硒酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)槲?，?duì)胞內(nèi)產(chǎn)生毒性。

圖4 SLC7A11在硒代半胱氨酸生物合成通路過程中的作用

最后，該研究欲進(jìn)一步探究SEPH2在參與硒蛋白合成外是否還有其他的生物功能，例如對(duì)硒代半胱氨酸合成過程中產(chǎn)生的硒化物解毒。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，過表達(dá)SEPH2可以保護(hù)癌細(xì)胞免受硒毒性，而敲除SEPH2則激活癌細(xì)胞產(chǎn)生硒化物，提示SEPH2具有解毒硒的功能，在癌細(xì)胞生存中發(fā)揮必要作用。

總而言之，該研究證明了SLC7A11/xCT介導(dǎo)的硒攝取和硒代半胱氨酸生物合成如何在癌細(xì)胞中異常激活，以及如何使SEPHS2參與的硒解毒成為必需。實(shí)驗(yàn)表明癌細(xì)胞中最迫切的需求之一就是對(duì)硒化物的排毒，這種內(nèi)源性產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物具有很高的揮發(fā)性和毒性。進(jìn)一步的功能研究結(jié)果解釋了長(zhǎng)期以來人們對(duì)硒元素的毒性和抗癌性之間的矛盾的困惑。利用硒化物解毒劑SEPHS2或能有效而精確地殺死癌細(xì)胞，為未來發(fā)掘更多含有毒性代謝物的通路來治療癌癥提供有力支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s42255-020-0224-7