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作者：竹子
導言：加利福利亞大學圣地亞哥分校的科學家在《基因組生物學與進化》上發(fā)表在的一篇研究表明，通過分析遠古人類尼安德特人和丹尼索瓦人以及現(xiàn)代人類基因組，發(fā)現(xiàn)至少在60萬年前，這三種人的祖先中都發(fā)生了免疫細胞的進化。這些遺傳變化可能增強了人體防御利用唾液酸進化的病原體的能力，但卻造成了新的弱點。
最近，加利福尼亞州圣地亞哥大學（UCSD）傳染病演變研討會上，病理學家尼西·瓦爾基（Nissi Varki）指出，人類患有一系列致命疾病，包括傷寒、霍亂、腮腺炎、百日咳、麻疹、天花、脊髓灰質(zhì)炎和淋病，不會影響類人猿和大多數(shù)其他哺乳動物。所有這些病原體都遵循相同的常見途徑侵入人體細胞：它們操縱一種稱為唾液酸的糖分子。數(shù)以億計的這些糖散布在人體每個細胞的外表面，而人體中的唾液酸與類人猿中的唾液酸不同。
人類獨特的唾液酸本身曾經(jīng)是防御疾病的一種手段，進化生動地說明了人類與微生物之間競爭。這場進化軍備競賽的競技場是糖萼，一種保護所有細胞外膜的糖衣。它由從細胞膜長出的大量分子組成。唾液酸位于最高的分支頂端，稱為聚糖糖鏈，扎根于膜深處的脂肪和蛋白質(zhì)。
從唾液酸的重要性和數(shù)量來看，它們通常是入侵病原體遇到的第一個分子。人類細胞表面覆蓋一種唾液酸，N-乙酰神經(jīng)氨酸（Neu5Ac）。但是類人猿和大多數(shù)其他哺乳動物也攜帶另一種，N-羥乙酰神經(jīng)氨酸（Neu5Gc）。
200多萬年前，根據(jù)多種分子鐘方法，6號染色體上的CMAH基因發(fā)生突變，使人類祖先不再能夠產(chǎn)生Neu5Gc。相反，他們產(chǎn)生了更多的另一種唾液酸Neu5Ac。合著者之一，加州大學圣地亞哥分校（UCSD）的進化生物學家，帕斯卡·加涅克斯（Pascal Gagneux）說：“現(xiàn)代人類細胞的表面已經(jīng)進行了一次遠古時期的徹底改造。鳥類、一些蝙蝠、雪貂和新大陸猴子都分別進行了相同的進化變化?！?/p>
該論文的資深作者，瓦爾基的配偶，加州大學圣地亞哥分校的醫(yī)師科學家阿吉特·瓦爾基（Ajit Varki）認為，這種變化可能是為了抵御瘧疾。感染黑猩猩的瘧原蟲不再能夠與我們紅細胞上改變的唾液酸結(jié)合。
但在接下來的100萬年左右的時間里，這種突變成為了一種不利條件，因為Neu5Ac成為了其他病原體的最愛入口。在加州大學圣地亞哥分校人類學學術(shù)研究和培訓中心組織的傳染病專題討論會上，研究人員描述了多種疾病如何利用Neu5Ac進入細胞或逃避免疫細胞。
冠狀病毒似乎也不例外。大多數(shù)冠狀病毒分兩步感染細胞，首先識別大量的唾液酸作為結(jié)合位點，然后尋找親和力更高的蛋白受體，如ACE2。阿吉特·瓦爾基（Ajit Varki）打了個比喻，可以想像它是一個初次握手或介紹，然后才可以要求約會。有兩個預印本表明，新冠病毒SARS-CoV-2在與ACE2受體結(jié)合并刺穿人類細胞之前，也與唾液酸對接。
在過去的研究中，阿吉特和加涅克斯提出，細胞的改造和Neu5Gc的丟失甚至可能導致了人類新物種的起源。如果一個只有Neu5Ac唾液酸的女人與一個仍然表達Neu5Gc的男人交配，那么她的免疫系統(tǒng)可能會排斥該男人的精子或由此發(fā)育的胎兒。研究人員推測，這種生育障礙可能已在200多萬年前，就將同族人口分為了不同的物種。
但是唾液酸的變化也引發(fā)了病原體和人類祖先之間的新軍備競賽。在這項新研究中，研究人員掃描了6個尼安德特人，2個丹尼索瓦人和1000個人類的免疫基因，還觀察了數(shù)十只黑猩猩，倭黑猩猩，大猩猩和猩猩。他們發(fā)現(xiàn)，進化變化明顯改變了唾液酸結(jié)合免疫球蛋白型凝集素，后者通常位于人類免疫細胞表面并識別唾液酸。
免疫球蛋白型凝集素（Siglecs）是分子哨兵：它們探測唾液酸，以了解它們是人體的熟悉部分還是外來入侵者。如果Siglecs發(fā)現(xiàn)受損或缺失的唾液酸，它們就會發(fā)出信號，提示免疫細胞激活，激發(fā)一支炎癥軍隊攻擊潛在的入侵者或清理受損的細胞。如果唾液酸反而似乎是人體自身細胞的正常部分，則其他抑制性Siglecs會抑制免疫防御，以免攻擊自己的組織（如下圖）。
研究人員發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代人、尼安德特人和丹尼索瓦人在19號染色體CD33基因簇編碼的13個Siglecs中，有8個基因組DNA發(fā)生了功能變化 。這種進化的熱點僅發(fā)生在Siglec基因變體中，而不發(fā)生在染色體上的附近基因中，這表明自然選擇支持這些變化，大概是因為它們有助于對抗靶向Neu5Ac的病原體。
第一作者，肯塔基大學的進化生物學家納茲尼恩·汗（Naazneen Khan）認為，類人猿沒有表現(xiàn)出這些變化。鑒于古人類存在突變，這種進化的爆發(fā)一定是在60萬年前，現(xiàn)代人血統(tǒng)分化之前發(fā)生；但200萬年前，在CMAH基因發(fā)生突變之后，可能發(fā)生在現(xiàn)代人和尼安德特人的祖先的直立人身上。
大多數(shù)Siglecs在免疫細胞上發(fā)現(xiàn)，但研究小組報告，一些經(jīng)歷了進化變化的人類Siglecs在其他類型的人類細胞中表達，包括在胎盤、子宮頸、胰腺、腸和大腦。尼西認為，Siglecs的出現(xiàn)可能是與感染這些組織的病原體激烈斗爭的副作用。
雖然最近發(fā)生突變的Siglecs保護人們免受病原體的侵害，但它們也可能導致其他疾病。某些經(jīng)過基因改變的希格勒氏菌與炎癥和自身免疫性疾病（如哮喘和腦膜炎）有關(guān)。研究人員認為，這些改變了的Siglecs可能一直處于高度警戒狀態(tài)，不會抑制針對人體自身組織的免疫反應。它們甚至可能使某些人更容易出現(xiàn)嚴重COVID-19中出現(xiàn)的失控炎癥。
德國漢諾威醫(yī)學院糖生物學家麗塔·杰拉迪·沙恩（Rita Gerardy-Schahn）表示，這項研究強調(diào)了廣泛的進化原理。這很好地表明，自然選擇并不總是追求最佳解決方案，因為最佳解決方案一直在變化，短期內(nèi)最適合的自然選擇，可能就是明天的錯誤選擇。
參考：
https://www.sciencemag.org/news/2020/07/ancient-microbial-arms-race-sharpened-our-immune-system-also-left-us-vulnerable
