Nature重磅綜述：大腸癌中，宿主-菌群互作出了啥問(wèn)題？（一文 一圖讀懂）

Nature——[42.778]

① 菌群、腸上皮及其相鄰的免疫和間質(zhì)細(xì)胞，構(gòu)成腸道中的宿主-菌群互作界面，結(jié)直腸癌（CRC）中潛在促癌菌增多、保護(hù)性菌群減少；② 一些促癌菌有基因毒性，可誘發(fā)DNA損傷、致癌突變等，飲食/藥物相關(guān)的細(xì)菌代謝產(chǎn)物異常也可參與CRC發(fā)生；③ 腸屏障紊亂導(dǎo)致的菌群入侵能誘導(dǎo)癌癥相關(guān)促炎細(xì)胞因子，失控的炎癥反過(guò)來(lái)促進(jìn)適應(yīng)炎癥環(huán)境的潛在有害菌生長(zhǎng)，一些促癌菌能改變腫瘤微環(huán)境中的免疫組成，使之促癌；④ 多種新方法技術(shù)可研究菌群與CRC的關(guān)系。

【主編評(píng)語(yǔ)】

高達(dá)90%的結(jié)直腸癌（CRC）疾病風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為是環(huán)境因素（如飲食），而越來(lái)越多的研究描述了“致癌”CRC相關(guān)微生物群。這種生態(tài)失調(diào)是導(dǎo)致疾病的原因還是僅僅代表了一種旁觀者效應(yīng)，目前還不清楚。為了證明因果關(guān)系，有必要探究哪些特定類群的微生物或代謝物驅(qū)動(dòng)CRC，并充分描述其潛在機(jī)制。最新發(fā)表在Nature的綜述討論了到目前為止已報(bào)道的CRC中宿主與微生物的相互作用，特別關(guān)注與腸道屏障破壞、基因毒性和有害炎癥相關(guān)的機(jī)制，并評(píng)論了該領(lǐng)域的未知和挑戰(zhàn)，以及尖端技術(shù)如何幫助克服這些困難。我們特別將文中的配圖編譯為一圖讀懂，希望能幫你漲知識(shí)。（@楂小夭）

【原文信息】

Host–microbiota maladaptation in colorectal cancer

2020-09-23, doi: 10.1038/s41586-020-2729-3

國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)：納米復(fù)合材料利用腫瘤微環(huán)境啟動(dòng)大腸癌協(xié)同治療

Advanced Materials——[27.398]

① 建立一個(gè)內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)的Cu2O@CaCO3@HA（CCH）納米復(fù)合材料用于“開啟”結(jié)直腸癌（CRC）治療；② CaCO3在酸性腫瘤微環(huán)境（TME）中被分解，暴露出的Cu2O被H2S硫化形成可代謝的Cu31S16納米晶體，Cu31S16可獲得很強(qiáng)的近紅外吸收；③ CCH通過(guò)透明質(zhì)酸（HA）靶向CRC，并獲得TME觸發(fā)的光熱/光動(dòng)力學(xué)/化學(xué)動(dòng)力學(xué)/鈣超載介導(dǎo)的協(xié)同治療；④ 由CCH產(chǎn)生的熱療和氧化應(yīng)激可有效重組巨噬細(xì)胞M2到M1的表型轉(zhuǎn)換，并在原發(fā)瘤切除后啟動(dòng)類似疫苗的免疫效果。

【主編評(píng)語(yǔ)】

腫瘤微環(huán)境（TME）活化納米復(fù)合材料的合理設(shè)計(jì)為構(gòu)建反應(yīng)性腫瘤治療提供了一種創(chuàng)新策略。內(nèi)源性過(guò)表達(dá)H2S和微酸性微環(huán)境是結(jié)直腸癌（CRC）的特殊生理特征。中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所林君、廣州醫(yī)科大學(xué)Zhiyao Hou和南方科技大學(xué)Dayong Jin與團(tuán)隊(duì)，最新發(fā)表在Advanced Materials的研究，利用CRC TME的這一特殊生理特征，建立了一個(gè)納米復(fù)合材料，通過(guò)在TME中的一系列反應(yīng)，可“開啟”CRC的協(xié)同治療。（@楂小夭）

【原文信息】

Colorectal Tumor Microenvironment‐Activated Bio‐Decomposable and Metabolizable Cu2O@CaCO3 Nanocomposites for Synergistic Oncotherapy

2020-09-18, doi: 10.1002/adma.202004647

國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)：外泌體助力大腸癌診斷

Journal of Extracellular Vesicles——[14.976]

① 使用CD9-CD63和Epcam-CD63兩種單分子陣列技術(shù)（SiMoa）分別檢測(cè)血漿中普通胞外囊泡（EV）和腫瘤來(lái)源EV；② 對(duì)于同一癌細(xì)胞株，在細(xì)胞培養(yǎng)液中檢測(cè)到的Epcam-CD63水平與使用蛋白印跡檢測(cè)到的Epcam表達(dá)EV水平一致；③ 相比健康和良性對(duì)照，結(jié)直腸癌（CRC）患者的CD9-CD63和Epcam-CD63信號(hào)最高，兩種檢測(cè)方法對(duì)CRC均有較好的診斷效果；④ CD9-CD63檢測(cè)是無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期（OS）的獨(dú)立預(yù)后因素，Epcam-CD63檢測(cè)是OS的獨(dú)立預(yù)后因素。

【主編評(píng)語(yǔ)】

循環(huán)胞外囊泡（EV）被認(rèn)為是一種有前途的診斷生物標(biāo)志物的來(lái)源。由于能夠檢測(cè)EV的平臺(tái)數(shù)量有限等原因，對(duì)于EV的研究受到很大的限制。來(lái)自復(fù)旦大學(xué)的Dawei Li團(tuán)隊(duì)和來(lái)自梅里埃（上海）有限公司的Ji Liang團(tuán)隊(duì)合作，開發(fā)了一項(xiàng)基于單分子陣列技術(shù)（SiMoa）的EV檢測(cè)平臺(tái)。該檢測(cè)方法可區(qū)分癌性和非癌性血漿樣本，對(duì)結(jié)直腸癌（CRC）有較好的診斷效果。此外，該檢測(cè)方法還可作為無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。（@楂小夭）

【原文信息】

Plasma extracellular vesicles detected by Single Molecule array technology as a liquid biopsy for colorectal cancer

2020-08-26, doi: 10.1080/20013078.2020.1809765

Nature子刊：醋酸阿比特龍通過(guò)富集Akk菌治療前列腺癌

Nature Communications——[12.121]

① 雄激素剝奪治療（ADT）可減少前列腺癌患者腸道菌群中的雄激素利用細(xì)菌（以棒狀桿菌屬為代表）；② 在體外，AA可直接抑制多種可代謝睪酮的放線菌門菌種；③ 相比于單獨(dú)接受ADT治療的患者，接受ADT AA治療的患者的腸道菌群中可觀察到Akk菌的顯著富集；④ 選取Akk菌及另外17種菌株（多為可利用AA的腸桿菌科菌株）進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)AA僅能夠促進(jìn)Akk菌的生長(zhǎng)（由AA中的醋酸部分所介導(dǎo)）；⑤ AA治療與細(xì)菌的維生素K2生物合成增加相關(guān)。

【主編評(píng)語(yǔ)】

醋酸阿比特龍（AA）是一種雄激素生物合成的抑制劑，AA在雄激素非依賴性前列腺癌中的療效機(jī)制尚未明確。Nature Communications上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究，發(fā)現(xiàn)AA治療可導(dǎo)致前列腺癌患者腸道菌群中的Akk菌富集，并與細(xì)菌的維生素K2生物合成增加相關(guān)，維生素K2在體外及小鼠模型中均具有一致去勢(shì)抵抗性前列腺癌的作用。在體外模擬腸道中也可觀察到AA治療誘導(dǎo)的Akk菌富集，排除了免疫相關(guān)因素的參與。該研究結(jié)果提示，Akk菌可能介導(dǎo)了AA對(duì)去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療作用。（@szx）

【原文信息】

Abiraterone acetate preferentially enriches for the gut commensal Akkermansia muciniphila in castrate-resistant prostate cancer patients

2020-09-24, doi: 10.1038/s41467-020-18649-5

微生態(tài)失調(diào)增加胃癌風(fēng)險(xiǎn)

Cancers——[6.126]

① 納入268名GC患者和288名對(duì)照，通過(guò)16S rRNA測(cè)序鑒定其微生物組；② 鏈球菌屬_NCVM和產(chǎn)黑普氏菌分別在病例和對(duì)照中富集，產(chǎn)黑普氏菌豐度位于第三三分位的參與者具有更低的GC風(fēng)險(xiǎn)；③ 芽孢桿菌綱在病例中系統(tǒng)發(fā)生地富集，而放線菌綱放線菌門與對(duì)照組相關(guān)；④ 女性病例的微生態(tài)失調(diào)指數(shù)（MDI）顯著高于對(duì)照組女性（p=0.002），MDI位于第三分位數(shù)的女性患GC風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；⑤ 二級(jí)膽汁酸合成和安沙霉素類途徑的生物合成分別在病例和對(duì)照中高度豐富。

【主編評(píng)語(yǔ)】

雖然微生物組在胃癌（GC）中具有潛在作用，但對(duì)微生物生態(tài)失調(diào)及其功能的認(rèn)知還不全面。最新發(fā)表在Cancers的研究旨在觀察胃微生物群落變化與胃癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。該研究發(fā)現(xiàn)胃微生物群落失調(diào)與GC風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，該現(xiàn)象在女性中尤為顯著。（@楂小夭）

【原文信息】

Alterations in Gastric Microbial Communities Are Associated with Risk of Gastric Cancer in a Korean Population: A Case-Control Study

2020-09-14, doi: 10.3390/cancers12092619

國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)：小檗堿抑制結(jié)直腸癌的機(jī)制

Acta Pharmacologica Sinica——[5.064]

① 在HT-29及SW480細(xì)胞系中，小檗堿以劑量依賴性方式抑制音猬因子（SHH）的表達(dá)與分泌；② 小檗堿不影響SHH的轉(zhuǎn)錄，而是通過(guò)促進(jìn)SHH mRNA的降解以降低SHH的表達(dá)；③ 在移植HT-29細(xì)胞的裸鼠中，持續(xù)4周口服小檗堿可抑制HT-29腫瘤的生長(zhǎng)，且小檗堿的療效好于陽(yáng)性對(duì)照藥物GDC-0449；④ 小檗堿與GDC-0449對(duì)腫瘤中的小鼠特異性Gli mRNA表達(dá)有相似的抑制作用，但小檗堿對(duì)HT-29及SW480細(xì)胞系中的Gli1 mRNA表達(dá)無(wú)顯著影響。

【主編評(píng)語(yǔ)】

基質(zhì)細(xì)胞的Hedgehog信號(hào)通路的旁分泌激活可增加VEGF表達(dá)，后者促進(jìn)結(jié)直腸癌的血管新生及腫瘤生長(zhǎng)。小檗堿具有抗癌活性。來(lái)自復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院的Tao-min Huang團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)的譚文福團(tuán)隊(duì)在Acta Pharmacologica Sinica上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究，發(fā)現(xiàn)小檗堿可通過(guò)促進(jìn)音猬因子mRNA的降解而降低其表達(dá)，從而抑制旁分泌音猬因子信號(hào)，以抑制結(jié)直腸腫瘤的生長(zhǎng)。在移植了HT-29細(xì)胞的裸鼠中，小檗堿可抑制Gli（由Hedgehog信號(hào)通路激活的轉(zhuǎn)錄因子）的mRNA表達(dá)，且對(duì)腫瘤的抑制作用好于GDC-0449（可抑制SHH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的SMO拮抗劑）。（@szx）

【原文信息】

Berberine inhibits colorectal tumor growth by suppressing SHH secretion

2020-09-21, doi: 10.1038/s41401-020-00514-2

Nature子刊：線粒體DNA突變加速腸癌發(fā)生？

Nature Cancer——[N/A]

① 通過(guò)原位免疫組化（IHC）和線粒體DNA（mtDNA）測(cè)序發(fā)現(xiàn)，可導(dǎo)致氧化磷酸化（OXPHOS）缺陷的、與年齡相關(guān)的mtDNA突變?cè)谌讼倭?癌中富集；② 在腸道干細(xì)胞中敲除抑癌基因Apc的小鼠中，線粒體功能障礙導(dǎo)致細(xì)胞增殖增加、凋亡減少，并加速腫瘤生長(zhǎng)；③ 正常的隱窩和腫瘤細(xì)胞都可通過(guò)上調(diào)絲氨酸從頭合成途徑進(jìn)行代謝重塑以應(yīng)對(duì)OXPHOS缺乏；④ 正常人結(jié)腸隱窩在腫瘤發(fā)生前就上調(diào)絲氨酸合成途徑以應(yīng)對(duì)OXPHOS缺乏。

【主編評(píng)語(yǔ)】

在人類結(jié)直腸上皮中，由體細(xì)胞線粒體DNA突變引起的氧化磷酸化（OXPHOS）缺陷隨年齡增長(zhǎng)而增加，在結(jié)直腸腫瘤中普遍存在，但其是否對(duì)腫瘤的發(fā)生起促進(jìn)作用仍不清楚。最新發(fā)表在Nature Cancer的研究發(fā)現(xiàn)，年齡相關(guān)性O(shè)XPHOS缺乏會(huì)導(dǎo)致代謝重塑，在功能上加速腸癌的發(fā)展。（@楂小夭）

【原文信息】

Age-associated mitochondrial DNA mutations cause metabolic remodeling that contributes to accelerated intestinal tumorigenesis

2020-09-21, doi: 10.1038/s43018-020-00112-5

T細(xì)胞浸潤(rùn)或可作為微衛(wèi)星穩(wěn)定的II期結(jié)直腸癌的預(yù)后標(biāo)志物

PLoS Medicine——[10.5]

① 納入640名II期結(jié)直腸癌患者（582名確定為微衛(wèi)星穩(wěn)定），95名作為發(fā)現(xiàn)集，545名作為驗(yàn)證集；② 基于TCR測(cè)序?qū)δ[瘤樣本中的T細(xì)胞數(shù)量（以TCR豐度表示）及T細(xì)胞克隆多樣性（以TCR克隆性指數(shù)表示）進(jìn)行分析，中位隨訪81.1個(gè)月；③ 在發(fā)現(xiàn)集及驗(yàn)證集中，更高的TCR豐度（表示更多的T細(xì)胞數(shù)量）與更好的預(yù)后相關(guān)；④ 在微衛(wèi)星穩(wěn)定樣本中，同樣可觀察到上述關(guān)聯(lián)，且更高的TCR克隆性指數(shù)（表示更低的T細(xì)胞克隆多樣性）與更短的無(wú)病生存期相關(guān)。

【主編評(píng)語(yǔ)】

約20%的II期結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)，但目前尚無(wú)有效的預(yù)后生物標(biāo)志物。PLoS Medicine上發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究，納入640名II期結(jié)直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)在微衛(wèi)星穩(wěn)定的患者中，更多的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞數(shù)量及更高的T細(xì)胞克隆多樣性，與更好的預(yù)后相關(guān)。（@szx）

【原文信息】

Lymphocytic infiltration in stage II microsatellite stable colorectal tumors: A retrospective prognosis biomarker analysis

2020-09-24, doi: 10.1371/journal.pmed.1003292

Cell子刊：大腸癌中，SFPQ敲除和BRAF突變聯(lián)合致死

Cell Reports——[8.109]

① 癌蛋白BRAF（V600E）激酶賦予癌細(xì)胞惡性的特性，但BRAF（V600E）驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞質(zhì)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的靶向治療是無(wú)效的；② BRAF（V600E）驅(qū)動(dòng)的結(jié)直腸癌和黑色素瘤細(xì)胞中，核蛋白SFPQ敲除抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)S期阻滯和凋亡；③ BRAF突變的癌細(xì)胞中，SFPQ缺失導(dǎo)致R-loop形成，觸發(fā)Chk1依賴的復(fù)制檢查點(diǎn)，導(dǎo)致復(fù)制子的數(shù)量和活動(dòng)減少，加劇復(fù)制和轉(zhuǎn)錄間的沖突；④ SFPQ對(duì)DNA修復(fù)無(wú)影響；⑤ BRAF（V600E）癌細(xì)胞和類器官對(duì)Chk1抑制劑和復(fù)制壓力聯(lián)合較為敏感。

【主編評(píng)語(yǔ)】

Cell Reports近期發(fā)表的文章，利用shRNA篩選技術(shù)，在結(jié)直腸癌和黑色素瘤細(xì)胞中，鑒定出核蛋白SFPQ缺失和BRAF（V600E）突變聯(lián)合產(chǎn)生致死效應(yīng)，提示BRAF突變誘發(fā)的核易感性或成為治療的新方法。（@愛的抉擇）

【原文信息】

SFPQ Depletion Is Synthetically Lethal with BRAFV600E in Colorectal Cancer Cells

2020-09-22, doi: 10.1016/j.celrep.2020.108184