2020年12月20日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Molecular Cell上題為“The Oncogenic Helicase ALC1 Regulates PARP Inhibitor Potency by Trapping PARP2 at DNA Breaks”的研究報(bào)告中，來自德國慕尼黑大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究成功誘導(dǎo)了癌細(xì)胞發(fā)生死亡。文章中，研究人員識別出了對細(xì)胞DNA修復(fù)非常必要的酶類，當(dāng)癌細(xì)胞中積累DNA損傷時(shí)，該酶類的缺失或會導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生死亡，對這種靶向蛋白的化學(xué)修飾或有望提供一種策略來幫助治療特殊類型的癌癥。
與大多數(shù)西方國家一樣，在德國，癌癥是僅次于心血管疾病的人群最常見的死因，盡管“癌癥”一詞涵蓋了多種疾病，其病程和發(fā)病頻率有很大的不同，但所有的癌癥綜合征都有一個(gè)共同的特點(diǎn)，與正常癌細(xì)胞不同，癌細(xì)胞往往會以一種不受控制的方式進(jìn)行增殖。調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分裂的能力的缺失往往與DNA的有害突變有關(guān)，DNA是一種能決定機(jī)體細(xì)胞中分子組成進(jìn)而決定其功能的遺傳物質(zhì)。能夠誘發(fā)突變的制劑包括紫外線、X射線和γ射線、以及特殊的化學(xué)物質(zhì)、毒素和活性氧自由基等。此外，遺傳性的突變也會促進(jìn)癌癥的發(fā)生，由于誘變劑無處不在，而且突變經(jīng)常會在DNA復(fù)制過程中發(fā)生，因此細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)化出了多種能修復(fù)損傷DNA的多種機(jī)制。根據(jù)病變的大小和性質(zhì)，細(xì)胞會激活對DNA損傷的不同反應(yīng)。修復(fù)酶類也能夠糾正細(xì)胞中DNA所發(fā)生的小規(guī)模缺陷，而累積性和不可逆的病變則會引發(fā)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。
圖片來源：Ladurner Group
介導(dǎo)DNA修復(fù)的機(jī)制對細(xì)胞生存至關(guān)重要，然而，由于腫瘤細(xì)胞的分裂速度要比其它類型的細(xì)胞快，因此能激活DNA損傷的制劑通常就能用作治療性的制劑；這種方法能夠選擇性地消除已經(jīng)遭受相當(dāng)程度DNA損傷的癌細(xì)胞。在這種特殊的情況下，功能性的DNA修復(fù)系統(tǒng)或許就成為了一種阻礙而不是幫助了，這或許就能夠解釋為何科學(xué)家們長期以來一直在尋找修復(fù)通路網(wǎng)絡(luò)中的薄弱點(diǎn)，從而作為治療癌癥的藥物靶點(diǎn)。
刺激癌細(xì)胞進(jìn)行自殺
其中一個(gè)靶點(diǎn)是一類稱之為PARPs的酶類，其中18種酶類已經(jīng)在人類機(jī)體中被發(fā)現(xiàn)，PARP1和PARP2是DNA修復(fù)酶，研究人員對其作用模式已經(jīng)研究了50年，特別是從2005年以來，PARPs作為癌癥背景下的潛在藥物靶點(diǎn)得到了深入研究。PARP抑制劑在治療乳腺癌和卵巢癌上特別有用。在很多情況下，這些癌癥缺乏BRCA1和BRCA2基因，這兩種基因所編碼的蛋白主要參與了DNA單鏈斷裂的修復(fù)過程中，這些基因的缺失會失活特殊的通路，從而就破事腫瘤細(xì)胞利用一種可替換的機(jī)制，而PARP酶就是其中的關(guān)鍵組分，這種對PARP的依賴性使得其對影響這些酶類功能藥物變得非常易感。
盡管PARP抑制劑在臨床上比較有效，但其并非沒有副作用，部分原因是因?yàn)槠涓蓴_了PARP酶類的功能（除了DNA修復(fù)外），因此，其似乎并不適合用于所有患者。
癌癥療法的新型靶點(diǎn)
研究者Ladurner及其同事希望能夠通過改變這種狀況來尋找其它攻擊靶點(diǎn)，這項(xiàng)最新研究中，研究人員還著手回答了另外兩個(gè)問題，即除了PARPs外，DNA損傷修復(fù)是否還需要其它因子，這其中是否存在特殊的因子能作為開發(fā)治療性藥物的潛在靶點(diǎn)？Ladurner說道，PARP1和PARP2的作用就像一個(gè)小喇叭，一旦其與受損的DNA結(jié)合，其就會發(fā)出強(qiáng)烈的DNA損傷信號來促進(jìn)修復(fù)反應(yīng)的發(fā)生，其并不直接參與DNA修復(fù)功能的執(zhí)行。這或許就是另外一種名為ALC1酶發(fā)揮作用的地方了，因?yàn)锳LC1能特異性地對PARPs發(fā)出的信號產(chǎn)生反應(yīng)。為了確定ALC1的精確功能，研究人員使用遺傳方法開發(fā)出了缺少功能性ALC1蛋白的細(xì)胞，對這些細(xì)胞進(jìn)行深入分析后，研究者發(fā)現(xiàn)，缺失ALC1后，PARP酶依舊能與DNA的損傷位點(diǎn)結(jié)合。
研究者指出，有意思的是，這種“誘捕”效果與PARP1和PARP2的抑制劑所產(chǎn)生的效果相當(dāng)，但目前PARP抑制劑被用來阻斷PARPs所產(chǎn)生的信號，而ALC1的失活則會促進(jìn)DNA修復(fù)機(jī)器本身失活，這種新方法能夠提供一種更直接的方法來抑制這種修復(fù)通路，并且會誘發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡，同時(shí)還并不干擾其它PARPs的功能，的確，ALC1功能的缺失會增強(qiáng)PARP1和PARP2抑制劑的作用效果。
最后研究者Ladurner說道，我們希望后期能通過更為深入的研究將實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果轉(zhuǎn)化成為新的療法，目前我們的研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)識別出了候選藥物來抑制腫瘤中諸如ALC1等靶點(diǎn)，后期有望在人類機(jī)體中開展相關(guān)臨床試驗(yàn)。（生物谷Bioon.com）
參考資料：
【1】Charlotte Blessing，Imke Karlijn Mandemaker，Claudia Gonzalez-Leal， et al. The Oncogenic Helicase ALC1 Regulates PARP Inhibitor Potency by Trapping PARP2 at DNA Breaks，Molecular Cell (2020). DOI：10.1016/j.molcel.2020.10.009
【2】Coaxing cancer cells to commit suicide
by Ludwig Maximilian University of Munich
