去年年末，頂級科研期刊Nature推出了自己的抗衰老專題子刊Nature Aging，標(biāo)志著整個學(xué)術(shù)界對于衰老研究的重視程度，達(dá)到了一個前所未有的高度。
今天，我們將為大家?guī)鞱ature Aging的一篇精選訪談。這是去年秋天由雜志主編Sebastien Thuault對美國國家衰老研究所（National Institute on Aging，簡稱NIA）科學(xué)總監(jiān)Luigi Ferrucci進(jìn)行的采訪，題為《NIA內(nèi)部對衰老研究的反思》。
作為全球衰老與老年病研究的主要投資方之一，NIA（美國國立衛(wèi)生研究院NIH的子部門）在整個研究界都有著舉足輕重的地位，而這次采訪的目的，就是為了一窺NIA科學(xué)總監(jiān)Luigi Ferrucci對衰老研究領(lǐng)域的看法，借此了解NIA機(jī)構(gòu)在衰老研究方向的當(dāng)前議程和未來規(guī)劃。
Luigi Ferrucci
Sebastien Thuault
Q1
Sebastien Thuault：在你看來，衰老的定義是什么？我們又在什么時候會開始衰老？
Luigi Ferrucci：這是一個非常有趣的問題，當(dāng)然，我的回答有一定的主觀色彩。
對我來說，什么是衰老？在我的研究中，衰老就是損傷累積與補(bǔ)償機(jī)制的比值。你仔細(xì)想想，就會發(fā)現(xiàn)在我們的生理進(jìn)程中，損傷累積不斷發(fā)生：DNA損傷、蛋白質(zhì)錯誤折疊、細(xì)胞器退化，等等。經(jīng)過數(shù)百萬年的進(jìn)化，人類發(fā)展出了修復(fù)這些損傷的機(jī)制。而當(dāng)身體無法修復(fù)這些損傷時，還可以把它們替換掉，創(chuàng)造新的DNA、蛋白質(zhì)、細(xì)胞器。損傷累積與補(bǔ)償機(jī)制之間的比值就是老化速率。
從這個概念出發(fā)，我認(rèn)為，衰老從受孕的一瞬間就已經(jīng)開始，這種補(bǔ)償機(jī)制在生命初始階段是過剩的，完全補(bǔ)償了累積的損傷，所以一時間看不到衰老跡象。但隨著時間推移，累積的損傷越來越多，補(bǔ)償機(jī)制逐漸力不從心，這時的外在表現(xiàn)就是衰老。
Q2
我們知道，生理年齡越大，罹患慢性病的風(fēng)險越高。一些研究者認(rèn)為，衰老本身就是一種疾病，但食品和藥物管理局(FDA)和世界衛(wèi)生組織(WHO)等機(jī)構(gòu)卻不承認(rèn)這一點。那么，在你看來，衰老是一種疾病嗎？
這個問題，你看我現(xiàn)在正研究衰老就應(yīng)該明白了。六十年前，開創(chuàng)了巴爾的摩老齡縱向研究(BLSA)的Nathan Shock提出，我們應(yīng)該把衰老和疾病區(qū)分開來，這樣才能知道什么是疾病，以及如何治療病人。
由于對衰老無能為力，人們對理解衰老奧秘的嘗試充滿興趣，希望可以忽視衰老。當(dāng)研究人員開始探索衰老和疾病之間的分界線時，我們發(fā)現(xiàn)這比預(yù)期之中更為困難——隨著技術(shù)越來越發(fā)達(dá)復(fù)雜，衰老和疾病之間的界限也愈發(fā)模糊。
“風(fēng)險因子”這一概念始于心血管和癌癥流行病學(xué)，認(rèn)為隨時間推移，風(fēng)險因子會引發(fā)疾病?，F(xiàn)在，主流觀點（例如WHO和FDA）認(rèn)為，衰老就是多種疾病的風(fēng)險因子。人們看待衰老的方式發(fā)生了轉(zhuǎn)變，我覺得這種思維的轉(zhuǎn)變很重要，它讓衰老變成了醫(yī)學(xué)的前沿話題，也讓社會各界了解到研究衰老有助于預(yù)防慢性疾病和延長壽命。這帶來了大量的機(jī)遇，連某些嗅覺敏銳的私人公司也開始對研究老齡化產(chǎn)生興趣。
至于美國食品和藥物管理局（FDA）與歐洲藥品管理局（EMA），它們反對將衰老視為疾病，而是認(rèn)為逐漸虛弱是自然規(guī)律，不得違背。不過，隨時代進(jìn)步，人們對很多事情的看法都改變了。例如，知名的“二甲雙胍靶向衰老”（TAME）臨床試驗就獲得了FDA的批準(zhǔn)，該實驗不像傳統(tǒng)臨床那樣旨在治愈某種衰老相關(guān)疾病，它的目標(biāo)是直接推遲死亡的時間，同時延緩包括心臟病和老年癡呆在內(nèi)的多種衰老相關(guān)疾病的發(fā)病時間。這一事實表明，監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)開始認(rèn)真思考 “多合并癥”（同時具有多種長期且需要復(fù)雜和持續(xù)治療的健康問題）研究實驗的效果，并認(rèn)識到開發(fā)捕捉衰老的生物標(biāo)志物的必要性。
我還想補(bǔ)充一點。人們，尤其是醫(yī)生，還沒有意識到我們所談?wù)摰乃ダ鲜窃诩膊“l(fā)展之前發(fā)生的，這就是為什么檢測它是如此重要。我們可以在健康的個體中測量它，識別那些正在加速老化的位置，并在補(bǔ)償性機(jī)制仍然存在的時候進(jìn)行干預(yù)。
Q3
雖然在過去二三十年里發(fā)展迅猛，衰老生物學(xué)仍然是一個相對年輕的領(lǐng)域。請問在您看來，衰老研究在過去20年中最具影響力和最重要的發(fā)現(xiàn)有哪些？
首先，我認(rèn)為重要的是那些最有可能投入臨床應(yīng)用的發(fā)現(xiàn)，特別是那些采用可量化數(shù)據(jù)準(zhǔn)確呈現(xiàn)人體變化的技術(shù)。而某些以小鼠為實驗對象的研究，雖然取得了一定的成果，但還沒有證明在人體上也能實現(xiàn)相同的效果，例如人類的腸道通透性會不會隨著年齡的增長而增加？衰老是否有助于人類傷口的愈合？這些都是未知數(shù)。
影響力較大的要數(shù)衰老領(lǐng)域中那些起引領(lǐng)作用的發(fā)現(xiàn)。例如，Steve Horvath關(guān)于“表觀遺傳時鐘”的想法和論證就改變了這一領(lǐng)域。我認(rèn)為這很重要，因為它證明了衰老過程不是隨機(jī)的，而是存在一個追蹤衰老過程的事件的時間線。這一發(fā)現(xiàn)改變了研究領(lǐng)域?qū)λダ系挠^念。
第二個重大發(fā)現(xiàn)是“細(xì)胞衰老”，繼Judy Campisi的開創(chuàng)性工作之后，Darren Baker的里程碑式研究表明，當(dāng)你消除衰老細(xì)胞時，老鼠的許多衰老表型都推遲了，這一發(fā)現(xiàn)將衰老與特定類型的細(xì)胞改變聯(lián)系在一起。
我認(rèn)為下一個有意義的發(fā)現(xiàn)應(yīng)該是線粒體。人體修復(fù)需要能量，所以了解線粒體功能隨著年齡增長而逐漸衰退是非常關(guān)鍵的；我還會提到自噬，但是我們需要一種高通量的測量方式來了解其潛在的機(jī)制；最后，血漿中蛋白質(zhì)組學(xué)也可能幫助我們捕捉到衰老生物學(xué)的一些機(jī)制。
Q4
近年來，NIA一直在加大對阿爾茲海默癥（AD，即老年癡呆）的研究支出，幾乎達(dá)到了研究所撥款的一半以上。你能告訴我們?yōu)槭裁碞IA如此關(guān)注衰老和癡呆癥中的大腦健康，以及這是否將是一個持久的趨勢嗎？
從2012年開始，美國國會就要求NIA加大AD問題的研究力度，盡快在預(yù)防和治療方面取得進(jìn)展。隨著人口老齡化問題加重，以及心血管疾病的致死率降低，更多的人得以活到老年，而AD的發(fā)病率會隨著年齡增長而急劇上升，這樣一來，阿爾茲海默癥患者就越來越多，這將對社會和患者家庭形成巨大負(fù)擔(dān)，因此，我們急需研究出預(yù)防、減輕、治療癡呆癥的方法。在我看來，淀粉樣蛋白假說正在消退，人們正在努力尋找其他假設(shè)，我相信我們會找到解決辦法，盡管這需要一些時間。
Q5
2020年，系統(tǒng)性種族主義問題成為全球熱點，引發(fā)了一些運動和倡議， NIH和NIA將如何支持研究的多樣性、包容性和公平性？
NIH的多樣性正成為一個至關(guān)重要的話題。我們正在努力增加工作環(huán)境的多樣性，并大力推動培養(yǎng)來自不同背景(包括不同種族和社會經(jīng)濟(jì)背景)的年輕研究員。我相信，這一切將使NIH的科研更加高效，同時營造一個和諧友好的工作氛圍。
Q6
我的最后一個問題是關(guān)于COVID-19的。如果我不問一個今年對我們所有人都有很大影響的問題，這就不是一個完整的采訪。全球性流行病對NIA這樣的大型科研機(jī)構(gòu)的運作有何影響？您認(rèn)為這對未來的資助水平和衰老研究又有何影響?
多年前我曾告訴人們：“全球性流行病不是‘是否’會發(fā)生的問題，而是‘何時’會發(fā)生的問題。”我們知道這一定會發(fā)生，且不能排除這種情況再次發(fā)生的可能性。我希望人們認(rèn)識到，擁有強(qiáng)大的科研機(jī)構(gòu)，能夠迅速而熟練地研究病毒等威脅，對美國來說是一項資產(chǎn)。樂觀的情況是，政府能清楚認(rèn)識到NIH在應(yīng)對COVID-19這類全球性流行病時的重要作用，加大撥款力度，促使NIH和其他相關(guān)機(jī)構(gòu)發(fā)展壯大。但在比較悲觀的情況下，人們看不到NIH對抗疫情的努力和成果，于是政府會將資金抽離，投入到刺激經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇等其他方向，這可能會讓NIH被削減20%、30%，甚至更多的預(yù)算。這將是一個悲劇性的錯誤，但NIH會努力用更少的錢做更多的事，并在困難面前繼續(xù)它的使命。限制科學(xué)將是一個錯誤，因為COVID-19已經(jīng)表明，一個強(qiáng)大的科研機(jī)構(gòu)，可以作為一個盾牌，抵御挑戰(zhàn)美國和其他國家健康的意外事件。
COVID-19對我們所有人來說都是一場可怕的經(jīng)歷，但它也是一個不可思議的自然實驗。回到我對衰老的定義，它是損傷積累和補(bǔ)償機(jī)制之間的競爭，當(dāng)你年事已高，受到病毒侵害時，你身體的抵抗力就會降低。這與COVID-19這樣的疾病在老年人，特別是患有多重病癥的老年人中更加致命的事實完全一致，因為這些人群抵抗力較差，積累了更多的損害。我們需要解決的一個重要問題是，那些COVID-19魔爪下的幸存者將面臨什么情況。疾病影響了他們的補(bǔ)償能力嗎？這是否會使他們在未來面臨加速衰老的風(fēng)險？疾病又會不會給痊愈了的兒童留下將伴隨一生的表觀遺傳記憶？我認(rèn)為這些是研究衰老的人真正需要解決的問題。
[1]https://www.nature.com/articles/s43587-020-00009-z#question-4
[2]https://depts.washington.edu/uwhalo/uwhalo/nsc/nathan-shock-center-cores/
[3]https://www.nature.com/search?q=Luigi Ferrucci
