人能活多久與什么有關(guān)？
目前為止，預(yù)測老年人死亡的金標(biāo)準(zhǔn)是針對身體和認(rèn)知功能的多項目量表。不過壽命是非常復(fù)雜的生物學(xué)特征，出乎意料的是，近年來有很多研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)也參與衰老和長壽的調(diào)節(jié)。
從這個角度出發(fā)，科學(xué)家們確定了一種生物標(biāo)志物，神經(jīng)絲輕鏈（NfL）。NfL是一種神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)蛋白，可以在體液中檢測到，而且腦脊液（CSF）水平和血液中的水平密切相關(guān)，因此它也成為了一種有潛力的血液檢查目標(biāo)。
近期，一篇發(fā)表在《自然·衰老》雜志上的研究[1]對多位高齡老人進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)NfL果然與老年人死亡關(guān)系匪淺，其隨年齡增長水平漸升。用NfL水平預(yù)測老年人的死亡風(fēng)險，相關(guān)性甚至比目前常用的身體和認(rèn)知功能量表更強(qiáng)。
研究者首先分析了來自隊列研究的血漿數(shù)據(jù)，包括122名參與者，年齡從21歲到107歲。分析結(jié)果顯示NfL水平隨年齡呈非線性增長，且水平在個體之間的差異也隨年齡增長而增加。NfL水平未發(fā)現(xiàn)性別的影響。
從蛋白質(zhì)組分析和基因功能分析結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的NfL主要與大腦神經(jīng)元功能通路有關(guān)。
NfL水平隨年齡非線性增長
接下來研究者分析了一組獨(dú)立的百歲老人，總計135人，對他們進(jìn)行了日常生活活動（ADL）和簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE），收集血液，并隨訪4年或直至參與者死亡。
從MMSE和ADL的結(jié)果來看，多數(shù)獻(xiàn)血者身體還算健康，但是必須要考慮到那些身體較差的老人很可能并不會參與血液收集，也就是說有血樣可檢查的參與者本身健康程度就還行。
這些參與者NfL水平中位濃度為49pg/ml。依據(jù)NfL水平分為四組，NfL水平較低的參與者明顯壽命更長，NfL水平每高1標(biāo)準(zhǔn)差，死亡率升高53%。
可見NfL、MMSE、ADL均與老年人死亡密切相關(guān)
研究者也對ADL和MMSE進(jìn)行了類似的分析，依據(jù)ADL分為無殘疾、中度殘疾和重度殘疾三組，依據(jù)MMSE則分為無認(rèn)知障礙、輕度認(rèn)知障礙和重度認(rèn)知障礙三組。分析結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)了ADL、MMSE與死亡的顯著相關(guān)。
值得關(guān)注的是，通過曲線下面積進(jìn)行生存預(yù)測，NfL是比ADL和MMSE更好的指標(biāo)。
研究者還通過聯(lián)合三種指標(biāo)預(yù)測了百歲老人活到103歲的機(jī)會。高水平NfL 嚴(yán)重殘疾，103歲無望；而低NfL 無殘疾，活到103歲的概率竟然有46%。
結(jié)合NfL和ADL、MMSE預(yù)測百歲老人活至103歲的機(jī)會
在另外一組180名93歲參與者中，也同樣發(fā)現(xiàn)了血漿NfL水平與死亡率的類似關(guān)系，其中位濃度為35pg/ml，每增加1標(biāo)準(zhǔn)差，死亡率升高22%。
在百歲老人和93歲參與者中都存在NfL水平和壽命的負(fù)相關(guān)
最后，研究者在小鼠中進(jìn)行了實驗。雖然小鼠并不會表現(xiàn)出類似人類的年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病，但是有類似于人類中年的大腦衰老特征。在小鼠中，同樣出現(xiàn)了NfL水平隨年齡的增長而增加。
限制飲食（DR）在多個物種中可延長壽命。研究者從小鼠3個月大時開始限制它們的飲食，結(jié)果顯示，在16個月和20個月大時，與正常小鼠對比，DR小鼠的血漿NfL水平降低了50%；在28個月大的時候，沒有發(fā)現(xiàn)二者的差異，不過這個時候隨意吃喝的小鼠大約七成已經(jīng)死了，還活著的小鼠有可能本身NfL水平就較低。
為什么NfL會與壽命有如此緊密的聯(lián)系？這很有可能表明神經(jīng)元功能的惡化是老年人死亡的重要原因。最近的人類大腦轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，85歲以上的長壽者與哺乳動物中保守的神經(jīng)回路活動有關(guān)。
繼續(xù)細(xì)究，NfL與神經(jīng)退行性疾病之間關(guān)系匪淺。不過年輕人的血漿中也存在7-10ng/ml的NfL，這些NfL也很難單獨(dú)用疾病相關(guān)的神經(jīng)病變來解釋。
考慮到NfL的功能，它存在于突觸中、參與調(diào)節(jié)谷氨酸能傳遞，研究者認(rèn)為NfL向CSF和血漿的釋放很可能反映了神經(jīng)回路的活動和重塑。
參考資料：
[1]https://www.nature.com/articles/s43587-021-00028-4
本文作者 | 代絲雨
