老年之美（The Beauty of Old Age） 來源：VinothChandar
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作者：Dobby
導(dǎo)讀：衰老和癌癥有什么關(guān)系？來自日本研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表于PNAS期刊的新研究，闡述了由于細(xì)胞老化而引發(fā)癌癥的背后機(jī)制。
由于細(xì)胞老化，各樣疾病會接蹱而來，年齡與患病相互關(guān)聯(lián)，故有了年齡性疾病這個說法，而這其中也包括癌癥。所以，衰老與癌癥之間的共同交叉原因，是什么，是什么導(dǎo)致了年齡性癌癥？
衰老是一種由多種壓力因素（老化、肥胖、放療和化療）誘導(dǎo)的基本上不可逆的細(xì)胞周期停滯狀態(tài)。在衰老過程中，在體內(nèi)積累的老化細(xì)胞通過產(chǎn)生促炎蛋白與周圍組織交流，稱為衰老相關(guān)分泌表型 (senescence-associated secretory phenotype, SASP)，它發(fā)揮多種生理和病理作用。在年老的個體里，炎性SASP因子會促發(fā)多種年齡相關(guān)性疾病，包括癌癥。
因此，控制衰老相關(guān)的分泌表型 (SASP) 可以極大地有益于人類健康。盡管SASP似乎是由染色體組織的改變引起的，但其潛在機(jī)制仍不清楚。因此，闡明SASP的調(diào)控機(jī)制對于開發(fā)針對年齡相關(guān)性癌癥的新預(yù)防和治療策略至關(guān)重要。
近期，日本癌癥研究基金會 (Japanese Foundation for Cancer Research, JFCR) 癌癥研究所的研究對此有所突破，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，源自著絲粒周圍重復(fù)序列（pericentromeric repetitive sequences）的非編碼RNA會引發(fā)能導(dǎo)致衰老和癌癥的炎癥基因表達(dá)。這是一種調(diào)節(jié)衰老和癌癥中染色質(zhì)相互作用和炎癥基因表達(dá)的新機(jī)制。
該研究團(tuán)隊(duì)將研究結(jié)果已于近期先發(fā)表于《Proceedings of National Academy of Sciences》期刊預(yù)覽，論文名為“Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer”。
論文官網(wǎng)截圖
發(fā)現(xiàn)過程
一組JFCR研究人員設(shè)定了一個假設(shè)，即在老化細(xì)胞中觀察到的異常染色質(zhì)（chromatin）結(jié)構(gòu)可能與SASP相關(guān)，并開始使用下一代測序技術(shù)（next-generation sequencing techniques, NGS）分析全基因組染色質(zhì)的相互作用和基因表達(dá)。
他們揭示了包含著絲粒周圍重復(fù)序列的區(qū)域，即稱為人衛(wèi)星II（human satellite II, hSATII），在正常細(xì)胞中是表觀遺傳沉默的（epigenetically silenced，即在基因表達(dá)中通過基因沉默來保持穩(wěn)定的多種變化），在老化細(xì)胞中顯示出明顯的開放狀態(tài)。此外，非編碼RNA（hSATII RNA）的表達(dá)在細(xì)胞老化過程中顯著上調(diào)。
機(jī)械RNA結(jié)構(gòu)（Rabid Mechanical RNA） 來源：pasukaru76
進(jìn)一步分析表明，hSATII RNA通過CCCTC結(jié)合因子 (CCCTC-binding factor, CTCF) 的功能障礙來干擾某些SASP基因區(qū)域的染色質(zhì)的相互作用，從而上調(diào)SASP樣炎癥基因表達(dá)，而CTCF對維持基因組的完整性很重要。
著絲粒周圍非編碼RNA（hSATII RNA）以細(xì)胞自主和非細(xì)胞自主的方式促進(jìn)腫瘤發(fā)展。
來源：
https://doi.org/10.1073/pnas.2025647118
機(jī)制方式
細(xì)胞衰老會導(dǎo)致染色質(zhì)組織的顯著變化并改變炎性因子的基因表達(dá)譜，從而通過衰老相關(guān)分泌表型 (SASP) 導(dǎo)致各種與年齡相關(guān)的病癥。染色質(zhì)組織和全局基因表達(dá)由CCCTC結(jié)合因子 (CTCF) 維持，研究發(fā)現(xiàn)源自正常沉默的著絲粒周圍重復(fù)序列的非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）直接損害CTCF與DNA的結(jié)合。這種CTCF干擾增加了染色質(zhì)的可及性并激活了SASP樣炎癥基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)了惡性轉(zhuǎn)化。
值得注意的是，著絲粒周圍ncRNA通過充當(dāng)致瘤SASP因子的小細(xì)胞外囊泡（small EVs），來轉(zhuǎn)移到周圍細(xì)胞中。由于CTCF阻斷了年輕細(xì)胞中著絲粒周圍ncRNA的表達(dá)，因此細(xì)胞衰老期間CTCF的下調(diào)觸發(fā)了該ncRNA和SASP相關(guān)炎癥基因表達(dá)的上調(diào)。該研究表明，著絲粒周圍ncRNA通過抑制CTCF來引發(fā)染色體的改變，導(dǎo)致了細(xì)胞自主和非細(xì)胞自主方式的SASP樣炎癥反應(yīng)，因而推進(jìn)衰老過程中腫瘤的發(fā)生。
“從癌癥和基質(zhì)細(xì)胞分泌的小細(xì)胞外囊泡 (small extracellular vesicles, EVs) 在腫瘤微環(huán)境中以非細(xì)胞自主的方式，動態(tài)般地促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。有趣的是，老化細(xì)胞的小EVs 中的hSATII RNA量高于那些源自增殖細(xì)胞中的小EVs。因此，我們的數(shù)據(jù)表明，源自老化基質(zhì)細(xì)胞的hSATII RNA通過小EVs轉(zhuǎn)移到周圍細(xì)胞中，并在腫瘤微環(huán)境中以SASP樣炎性因子的形式發(fā)揮作用。”
此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性結(jié)腸癌患者手術(shù)標(biāo)本的癌細(xì)胞中，hSATII RNA的檢出率很高。引人注目的是，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞中的 hSATII RNA 陽性細(xì)胞數(shù)量明顯高于正?；|(zhì)組織中的成纖維細(xì)胞（fibroblasts）。
“這些發(fā)現(xiàn)突出了hSATII RNA的新作用：它通過分泌SASP樣炎性因子和小EVs，以非細(xì)胞自主的方式支持腫瘤發(fā)展。了解這種分子機(jī)制可以促進(jìn)新型預(yù)防和治療策略的發(fā)展，來對抗年齡相關(guān)性疾病的病癥?！?/p>
論文：
Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer
Kenichi Miyata, Yoshinori Imai, Satoshi Hori, Mika Nishio, Tze Mun Loo, Ryo Okada, Liying Yang, Tomoyoshi Nakadai, Reo Maruyama, Risa Fujii, Koji Ueda, Li Jiang, Hao Zheng, Shinya Toyokuni, Toyonori Sakata, Katsuhiko Shirahige, Ryosuke Kojima, Mizuho Nakayama, Masanobu Oshima, Satoshi Nagayama, Hiroyuki Seimiya, Toru Hirota, Hideyuki Saya, Eiji Hara, Akiko Takahashi
Proceedings of the National Academy of Sciences Aug 2021, 118 (35) e2025647118; DOI: 10.1073/pnas.2025647118
論文鏈接（訪問開放）：
https://www.pnas.org/content/118/35/e2025647118
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https://medicalxpress.com/news/20
