人類不停地探明疾病的發(fā)病機理，以求有針對性地開發(fā)新藥和各種防治方法。在未探明之前，藥物很大程度上是靠“運氣”發(fā)現(xiàn)和發(fā)明的。目前許多疾病仍在探索中，新藥研發(fā)仍非常困難。比如大家熟悉的抗癌藥物。
由于我們對癌癥的認知仍有欠缺，存在較多盲區(qū)，因此目前的抗癌藥中有不少是偶然發(fā)現(xiàn)的。然而，即便是歪打正著，這些藥物的發(fā)現(xiàn)也有助于探明癌癥的發(fā)病機理，甚至可以作為研究癌癥病因的工具。
現(xiàn)在大紅大紫的布魯頓氏酪氨酸蛋白激酶（BTK）抑制劑，當年只是作為篩選化合物活性的工具化合物，如今竟成了響當當?shù)陌邢?strong style="box-sizing: border-box;">抗癌藥。這類藥主要用于治療成人套細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病患者，成為該領域的研發(fā)熱點，有數(shù)個產品問世。
國內上市的BTK抑制劑有澤布替尼、伊布替尼等。
尤其是2020年上市的澤布替尼（百悅澤），為我國自主研發(fā)的創(chuàng)新產品。在中國國內上市之前，美國FDA就宣布，澤布替尼以“突破性療法”的身份，優(yōu)先審評獲準在美國上市。
該藥物由于各方面優(yōu)于國外同類產品，彎道超車賣到了國外，實現(xiàn)了中國原研抗癌新藥出?！?strong style="box-sizing: border-box;">零的突破”。
沙利度胺在醫(yī)藥界可算是大名鼎鼎，藥物不良反應監(jiān)測就從它的惡名肇始，美國FDA也因它而聲名大振。
1953年時，瑞士CIBA藥廠（諾華的前身）在嘗試開發(fā)抗菌藥物時，合成了沙利度胺。但它并沒有抗菌活性，卻有較強的鎮(zhèn)靜作用。于是德國一家藥廠在1957年將其作為一種鎮(zhèn)靜劑開發(fā)，中文譯名“反應停”，用于為預防孕期惡心、嘔吐。
結果導致了成千上萬的新生兒嚴重先天畸形，生出大批四肢缺陷的“海豹體”。這個轟動世界的藥害事件，促使了全球范圍普遍實行藥物不良反應監(jiān)測機制。
世界上只有美國和中國未受其害。美國當年負責監(jiān)管的FDA專家嚴格把關，以資料不全為由沒通過沙利度胺審評，讓美國躲過一劫。美國FDA也因這件事在全世界食品和藥品界樹立起了權威。當然中國沒引進該藥另有原因，所以大多數(shù)中國人不知道有這個藥。
然而，沙利度胺下架30年后，峰回路轉，新的研究又給了沙利度胺悔過自新、重新做藥的機會。原來，沙利度胺并不是單一的化合物，而是一對互為鏡像的異構體的混合物，其中一半是左旋體，另一半是右旋體。通過構效關系研究，確定沙利度胺的右旋體具有正常的鎮(zhèn)靜作用，而左旋體是造成畸性的罪魁禍首。將沒有用且有害的左旋體去除，只保留右旋體，沙利度胺又起死回生。
右旋沙利度胺具有免疫調節(jié)作用，1998年被批準為一種新的治療麻風病輔助藥物。后來又發(fā)現(xiàn)它具有抗血管新生作用，2006年又被批準用于治療多發(fā)性骨髓瘤，一種骨髓中的惡性腫瘤。它對神經(jīng)膠質瘤、腎細胞癌、腸癌、肝癌、前列腺癌、白血病等十幾種癌癥也有一定作用。
飲酒＋頭孢類抗生素造成的危害，使人們知道了“雙硫侖反應”。
雙硫侖，最初是用做橡膠的硫化催化劑的化工產品。偶然發(fā)現(xiàn)它被人體微量吸收后飲酒就會很難受，能引起面部潮紅、頭痛、腹痛、心悸、呼吸困難等癥狀。于是變成了全世界頭號戒酒藥。
用了頭孢類抗生素加飲酒，與雙硫侖作用相同，也同樣難受，就叫“雙硫侖反應”。如果沒有劑量掌控，很容易出現(xiàn)事故，甚至喪命。
然而雙硫侖后來又有了新用途。據(jù)說在1971年，一位38歲的女性乳腺癌晚期患者，已經(jīng)骨轉移。對治療無望中她開始借酒澆愁，很快成了酒鬼。
醫(yī)生暫停了她的癌癥治療，開始用雙硫侖幫她戒酒。最后患者死在自家，滿屋彌漫著濃重的酒味。但尸檢結果卻令人大跌眼鏡，她除了骨髓中殘存少量癌細胞，其他骨腫瘤幾乎痊愈了。
尸檢結果引起了學界重視，對雙硫侖展開了大量研究，表明它對治療非小細胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、結腸癌等癌癥有一定效果。
該藥能誘導癌細胞凋亡，聯(lián)合療法可降低癌癥特異性死亡率，或延長生存期。
和
他莫昔芬具有抑制雌激素作用，是作為避孕藥物設計的，然而避孕失敗率較高不堪用。由于雌激素過高會引發(fā)某些類型的乳腺癌。利用他莫昔芬能阻止雌激素的分泌，如今已成為廣泛用于治療和預防乳腺癌的一線藥物。
雷洛昔芬最初也是準備作為避孕藥上市的，也是經(jīng)常脫靶失敗，轉而專用來治療骨質疏松癥。它也能降低絕經(jīng)后婦女罹患侵襲性乳腺癌的發(fā)生率，但作用比他莫昔芬小。
鉑化合物
1965年，美國科學家羅森伯格致力于研究電場對細菌分裂的影響時，無意發(fā)現(xiàn)鉑電極有較強的抑制細胞分裂作用，由此產生了鉑能抑制癌細胞的猜想。1969年，他終于驗證了這一猜想。之后誕生了順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等一系列鉑類抗癌藥物用于臨床。
二甲雙胍
知道二甲雙胍的，都知道它是降糖藥。臨床發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍降糖的腸癌患者總生存時間延長了。跟進的研究，確定了二甲雙胍對多種癌癥有很好的防治作用。不過，這些作用并非是二甲雙胍單獨作用，或許是在聯(lián)合用藥的“雞尾酒療法”基礎上，通過阻止癌細胞代謝協(xié)助其他抗癌藥實現(xiàn)的。
普萘洛爾
這個臨床上治療抗心律失常等心臟病老藥，為β-受體阻斷劑。研究表明其參與調節(jié)腫瘤發(fā)生和進展，并有提升免疫治療療效。有降低黑色素瘤復發(fā)風險的作用，并有望成為治療血管瘤的一線藥物。
不過也有抗癌藥改作他用的，比如甲氨喋呤，都是有故事的主。下回分解。
