吳建敏 阮盈盈
溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心電圖室
心電與循環(huán)
患兒男性，7 歲。因“急性支氣管炎”在當?shù)蒯t(yī)院住院治療，查超聲心動圖提示“左心室肥大，左心室壁明顯增厚”，考慮“肥厚性心肌病”，為求進一步治療，于 2019 年 2 月 8 日收入本院兒童心內(nèi)科。入院體檢：體溫 36.4℃，呼吸：24 次 /min，脈搏：80 次/min，血壓：112/74mmHg；無胸痛、胸悶，無黑矇、暈厥，無活動后乏力發(fā)紺。血生化：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 509U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 550U/L，堿性磷酸酶 238U/L，總蛋白71.5g/L，白蛋白 50.8g/L，總膽紅素 7.8μmol/L，肌酸激酶 215U/L，乳酸脫氫酶 2 052U/L，血清肌鈣蛋白 I0.144ng/ml，N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）1 700pg/ml，提示有肝損害和心肌損害。常規(guī)心電圖（圖 1）可見竇性 P 波，PR 間期 63ms，QRS 波群前有預(yù)激波（亦稱 δ 波），提示心室預(yù)激，V1 呈 rS 波，且S 波深度＞5mV，V4～V6 呈 R 波，R 波電壓均＞5mV，且 RV4＞RV5，V4～V6 出現(xiàn)巨大倒置 T 波改變，兩肢不對稱，基底部較窄，伴有 ST 段呈下垂型壓低，且倒置的 T 波振幅 V4＞V5，提示心尖部肥厚型心肌病。心電圖診斷：竇性心律，心室預(yù)激（B 型），左心室高電壓，ST-T 改變（符合心尖部肥厚型心肌病心電圖改變）。X 線胸片提示：心影增大。心臟超聲檢查（圖 2）提示：室間隔 17mm，左心室舒張末內(nèi)徑36mm，左心室收縮末內(nèi)徑 20mm，左心室后壁16mm，右心室 18mm，左心室射血分數(shù) 74%，顯示全心肥大?；驒z測：檢測到與臨床相關(guān)發(fā)生突變的 基 因（lysosome-associated membrane protein-2，LAMP-2），突變部位 c.928+2T＞C，為經(jīng)典剪切突變，此基因關(guān)聯(lián)疾病為 Danon 病，先癥者臨床表型與疾病臨床表型相符（圖 3、4）。
討 論
Danon 病是一種罕見的 X 連鎖顯性遺傳性疾病，首次報道見于 1981 年，由 Danon 等[1]總結(jié)了 2 例以肥厚型非梗阻性心肌病、骨骼肌病和智力障礙為主要表現(xiàn)的患者的病歷資料，并提出“不伴酸性麥芽糖酶缺陷的溶酶體糖原貯積病”的診斷，后將此病命名為 Danon 病。后在 2000 年由 Nishino 等[2]證實其致病基因是 LAMP-2，其基因突變會導(dǎo)致溶酶體存儲障礙。Danon 病以男性多見，以肥厚型心肌病、骨骼肌病和智力障礙三聯(lián)征為其主要臨床表現(xiàn)，其他癥狀包括視網(wǎng)膜色素變性、肝脾腫大、肺臟受累、高足弓等[3-5]。其主要的病理特點為心肌和骨骼肌等組織細胞質(zhì)內(nèi)大量蜘蛛網(wǎng)樣的自噬小體沉積，其自噬小體內(nèi)含有大量的糖原顆粒，而酸性麥芽糖酶正常，高碘酸希夫反應(yīng)陽性[6]。其自噬小體膜蛋白抗 LAMP2 抗體染色可呈陽性，但其周圍缺少正常心肌細胞核周顆粒，骨骼肌活檢發(fā)現(xiàn)肌纖維體積輕度至中度增大，在其中發(fā)現(xiàn)許多小空泡，內(nèi)含有嗜堿性顆粒，非特異性酯酶和乙酰膽堿酯酶存在其中；免疫組化顯示自噬小體膜蛋白抗肌營養(yǎng)不良蛋白抗體染色陽性，而 LAMP2 表達則缺失[7]。此外，Danon 病可伴有血清肌酸激酶以及肝酶水平的升高[8]。Danon病心電圖改變以心室預(yù)激最常見，還可伴有左心室高電壓、心房顫動、T 波倒置、異常 Q 波等表現(xiàn)[9]。雖然 Danon 病引起的心肌肥厚似肥厚性心肌病，但兩者有電生理差異的特征，尤以合并心室預(yù)激可作鑒別[10]。
本病例心電圖表現(xiàn)為竇性心律，心室預(yù)激（B型），左心室高電壓，ST-T 改變。QRS 振幅和 T 波改變提示心尖部肥厚型心肌病，符合 Danon 病的心電圖改變。超聲心動圖和 X 線胸片提示全心肥大，血清肌酸激酶以及肝酶水平均有升高，這也符合Danon 病的病理特點。最后基因檢測到與臨床相關(guān)發(fā)生突變的基因：LAMP2，突變部位為 c.928+2T＞C，為經(jīng)典剪切突變，確診該病例為 Danon 病。
Danon 病目前沒有特殊的治療方法，心臟移植是唯一有效的治療方案，可顯著提高患者的生存率[11]。在臨床中，檢查發(fā)現(xiàn)心肌肥厚，骨骼肌無力、智力障礙、血清肌酸激酶以及肝酶水平升高，而心電圖檢查發(fā)現(xiàn)有心室預(yù)激合并左心室肥厚，符合心尖部肥厚型心肌病心電圖改變的患者，應(yīng)當高度警惕Danon 病的可能，盡早進行 LAMP2 基因檢測，從而確診或除外是否是 Danon 病。此外，對確診的 Danon病患者以及其家屬進行遺傳生殖咨詢可以降低其后代患病的風險。
擴展閱讀：
原發(fā)性心肌病的分類如下圖所示。
圖1. 原發(fā)性心肌病分類。
一
1. 遺傳特性
30%~50%的DCM患者有基因突變和家族遺傳背景；80%~90%為常染色體顯性遺傳，少數(shù)為常染色體隱性遺傳或X-連鎖隱性遺傳。目前特發(fā)性DCM約有60個致病基因，主要包括細胞骨架蛋白、肌絲蛋白、核外膜蛋白及離子通道蛋白。
2. 指南推薦：2019單基因遺傳性心血管疾病基因診斷
伴有典型心臟傳導(dǎo)疾?。ㄈ缫欢?、二度或三度傳導(dǎo)阻滯）和/或具有過早猝死家族史的DCM患者，行LMNA和SCN5A基因檢測（I）。
特定突變檢測推薦用于家族成員及其他相關(guān)親屬（I）。
基因檢測可能有益于家族性DCM患者明確診斷，識別心律失常和綜合表型高風險成員，開展家族成員篩查，幫助制定家族性管理方案（IIa）。
指南將DCM相關(guān)的14個致病基因納入臨床篩查范疇，如下表所示。
表1. DCM相關(guān)致病基因
3. DCM基因篩查流程
圖2. DCM基因篩查流程。
二
1. 遺傳特性
HCM是青年猝死的常見原因，心源性猝死（SCD）可能為臨床首發(fā)癥狀。HCM的整體成年人群患病率約0.2%；50%先證者有家族史，遺傳方式為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X連鎖隱性遺傳。
目前推測HCM至少存在30個基因1500種突變，以編碼肌小節(jié)蛋白基因突變最為常見，其中β肌球蛋白重鏈基因（MYH7）、肌球蛋白結(jié)合蛋白（MYBPC3）和肌鈣蛋白T（TNNT2）是三種最常見的HCM易感基因，其突變率分別達40%、40%和5%。
MYH7基因突變大多具有相對惡性表型，外顯率較高，癥狀較明顯，發(fā)病年齡較輕（＜40歲），且預(yù)后較差；MYBPC3基因突變則表現(xiàn)為良性病程進展，無嚴重臨床癥狀，且首次發(fā)作年齡大部分在40~50歲；TNNT2基因突變有較高的猝死率。
不同基因突變所致HCM的嚴重程度及預(yù)后明顯不同；相同致病基因不同突變位點的HCM患者，其臨床表型也存在明顯差異；相同致病基因及突變位點的HCM患者，其臨床表型仍可有顯著差異。
2. 指南推薦
（1）2011 ACC/AHA的HCM診治指南
家族性HCM患者中肌小節(jié)基因檢測陽性率達60%，散發(fā)性HCM患者中基因檢測陽性率為30%，5%的HCM患者存在2個或以上基因突變。
臨床已確診的HCM患者，推薦MYBPC3、MYH7、TNNI3、TNNT2和TPM1基因檢測（I）。
推薦特異性基因突變檢測：家庭成員及其他相關(guān)親屬應(yīng)在發(fā)現(xiàn)先證者特異性基因突變的基礎(chǔ)上進行特異性基因突變篩查（I）。
（2）2019 ACC/AHA 的HCM診療指南
有30多個基因與HCM相關(guān)，10位點是明確致病基因，分別編碼粗細肌絲和Z盤結(jié)構(gòu)蛋白。攜帶≥結(jié)個肌小節(jié)致病基因突變，增加患者心血管死亡風險（IIa B）。
指南將HCM相關(guān)的致病基因納入臨床篩查范疇，如下表所示。
表2. HCM相關(guān)致病基因
3. HCM基因篩查臨床意義
獲益：對臨床診斷不確定者可有助于明確診斷；發(fā)現(xiàn)家族中HCM高風險成員；為明確HCM潛在發(fā)病機制提供思路。
局限性：檢測結(jié)果不確定性；未能檢測所有致病突變，并非所有臨床診斷HCM的個體均攜帶已知的變異；檢測結(jié)果不能直接指導(dǎo)治療；檢測結(jié)果不能用于預(yù)測發(fā)病年齡或臨床預(yù)后。
三
1. 遺傳特性
目前報道ARVC存在400個基因1400種突變，以編碼橋粒蛋白基因發(fā)生突變最為常見，其中橋粒斑蛋白（DSP）、橋粒斑菲素蛋白2（PKP2）、橋粒芯蛋白2（DSG2）、橋粒膠蛋白2（DSC2）和連接橋粒斑珠蛋白（JUP）是常見的易感基因。
2. 指南推薦：2019 單基因遺傳性心血管疾病基因診斷
指南建議將一些ARVC致病基因納入臨床篩查范疇，如下表所示。
表3. ARVC致病基因
四
其他一些更少見的心肌病，如Fabry病、Danon病，其重要的表型特征和致病基因總結(jié)如下。
表4. 其他心肌病遺傳特征及致病基因
五
心肌病臨床評估流程，如下圖所示。
