PD-1抑制劑，包括PD-1抗體、PD-L1抗體，單獨(dú)使用的有效率是偏低的；但是一旦起效，療效相對(duì)是十分持久的，甚至部分晚期癌癥病友可以實(shí)現(xiàn)臨床治愈，長(zhǎng)期生存。為了在用藥之前就把更可能從PD-1抑制劑等免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲益的“幸運(yùn)患者”挑選出來。學(xué)術(shù)界已經(jīng)開發(fā)出眾多的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，如：PD-L1表達(dá)、TMB檢測(cè)、MSI檢測(cè)、dMMR檢測(cè)、TIL檢測(cè)、甚至腸道菌群分析等。今天貝塔博士，重點(diǎn)解析一下TMB。
1. 什么是TMB檢測(cè)？
TMB，全稱是“腫瘤基因突變負(fù)荷”，tumor mutational burden。說白了，就是看看病人腫瘤組織中到底有多少個(gè)基因突變，是一個(gè)數(shù)數(shù)的活。腫瘤組織中突變的基因越多，就越有可能產(chǎn)生更多的異常的蛋白質(zhì)；這些異常的蛋白質(zhì)，就越有可能被免疫系統(tǒng)識(shí)破，從而激活人體的抗癌免疫反應(yīng)，因此對(duì)腫瘤免疫治療的療效就越好。
2. TMB檢測(cè)是怎么做的？
人體的每一個(gè)細(xì)胞，大約有3萬多個(gè)基因，每個(gè)基因都有可能發(fā)生多種多樣的突變（點(diǎn)突變、缺失突變、插入突變、融合突變、重復(fù)突變等）。因此，如果要真正把全部基因到底有沒有突變，到底產(chǎn)生了多少個(gè)突變搞得一清二楚，就需要大動(dòng)干戈，把癌細(xì)胞基因組全部測(cè)一遍，這就耗時(shí)耗力耗錢了。
目前已經(jīng)有越來越多的證據(jù)，尤其是美國(guó)最大的基因檢測(cè)公司Foundation Medicine的科學(xué)家做的相關(guān)研究顯示，只要對(duì)人體3萬多個(gè)基因中的數(shù)百個(gè)有代表性的基因，做一下深入分析，相當(dāng)于抽樣調(diào)查了，就可以大致反應(yīng)總體的情況了。
因此，目前國(guó)內(nèi)外的公司基本采用的都是各自設(shè)計(jì)出來的數(shù)百個(gè)基因的一個(gè)套裝，把這數(shù)百個(gè)基因恰好可以用來指導(dǎo)靶向藥的選擇，又可以用來作為抽樣調(diào)查的標(biāo)本，從而推算出來病人TMB的高低，每百萬個(gè)堿基所含有的突變個(gè)數(shù)來度量。一般認(rèn)為：TMB超過20個(gè)突變/Mb（Mb代表的就是每百萬個(gè)堿基），就是高；低于10個(gè)突變/Mb，就是低。當(dāng)然，不同的公司，由于所采用的基因套餐以及技術(shù)不同，略有差異。
3. TMB檢測(cè)預(yù)測(cè)PD-1療效，到底有多厲害？
貝塔醫(yī)生舉3個(gè)例子：
（1）2017年底，最頂尖醫(yī)學(xué)雜志NEJM發(fā)表過一個(gè)有趣的數(shù)據(jù)，作者把目前已經(jīng)同時(shí)公布過TMB數(shù)據(jù)以及PD-1抑制劑治療有效率的臨床試驗(yàn)結(jié)果，匯總成了一張圖。橫坐標(biāo)是每一種常見腫瘤中位的突變個(gè)數(shù)，也就是TMB的大小?？v坐標(biāo)是從目前已經(jīng)開展并公開發(fā)表的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，匯總出來的每一種常見腫瘤接受PD-1抗體治療后的有效率。比如dMMR的腸癌、非腸癌有效率都在30%-40%；最高的是皮膚鱗癌，突破了50%，最低的是胰腺癌、生殖細(xì)胞腫瘤等，有效率低于5%。每一種腫瘤都根據(jù)它的TMB大小以及對(duì)PD-1抑制劑的有效率，在圖中畫出坐標(biāo)點(diǎn)。同時(shí)用圓圈的大小，來代表樣本量的大小。作者驚訝且興奮地發(fā)現(xiàn)：目前已經(jīng)公布的各大常見腫瘤接受PD-1抑制劑治療的有效率，和TMB大小幾乎是線性關(guān)系。TMB越大，PD-1抑制劑有效率越高。從曲線的相關(guān)系數(shù)，可以算出來，不同病友接受PD-1抑制劑治療之所以有效率差別那么大，有55%的差異可以被TMB高低來解釋。
（2）2017年世界肺癌大會(huì)上，施貴寶公司公布過一項(xiàng)名為CheckMate-032的臨床試驗(yàn)結(jié)果。這是一項(xiàng)納入了401名一線治療失敗的晚期肺癌患者的II期臨床試驗(yàn)，接受PD-1抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合伊匹木治療。按照TMB高低劃分成TMB高、TMB中、TMB低三類病人，那么在接受聯(lián)合治療的人群中，三組的有效率分別為62%、20%、23%，TMB高的人群有效率高3倍；而三組的中位總生存期，分別為：22.0個(gè)月、3.6個(gè)月、3.4個(gè)月——22.0個(gè)月與3.4個(gè)月，相差6倍！
（3）Foundation Medicine的科學(xué)家研究過1638例測(cè)過TMB的病友，其中151例接受過PD-1抑制劑治療。這151患者，按照TMB分成高、中、低三組，TMB高的人群，相比于另外兩組（TMB低或中等）的病人，有效率（58% VS 20%）、無疾病進(jìn)展生存期（12.8個(gè)月 vs 3.3個(gè)月）、總生存期（未達(dá)到 vs 16.3個(gè)月），均明顯提高，甚至倍增。
此外，2018年初，施貴寶公司更是破天荒地宣布，以TMB作為篩選標(biāo)準(zhǔn)（TMB高于10個(gè)突變/Mb）的三期臨床試驗(yàn)，checkmate227大獲成功。在TMB高于10個(gè)突變/Mb的晚期非小細(xì)胞肺癌中，PD-1抗體聯(lián)合伊匹木單抗，一線治療，戰(zhàn)勝了標(biāo)準(zhǔn)方案化療，如果一切順利，或許有望獲批上市。那么，那個(gè)時(shí)候TMB檢測(cè)，也將正式獲得歐美藥監(jiān)局的許可，正式上市。
4. 哪些病人適合去做TMB檢測(cè)？
廣義上講，所有病友都可以去測(cè)一下TMB。但是畢竟這個(gè)檢測(cè)還是比較貴的，有些癌種，測(cè)了以后陽(yáng)性率太低，那也不劃算。100個(gè)人去測(cè)了，才1個(gè)人高，那其余99個(gè)都花了冤枉錢，不值當(dāng)。
Chalmers教授分析過來自167種癌癥的10萬份腫瘤組織標(biāo)本的數(shù)據(jù)，結(jié)論是如下20種癌癥，TMB高的概率超過10%，非常值得去測(cè)一測(cè)：皮膚基底細(xì)胞癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、皮膚惡性黑色素瘤、皮膚Merkel細(xì)胞癌、原發(fā)不明的惡性黑色素瘤、頭頸惡性黑色素瘤、肺大細(xì)胞癌、原發(fā)不明的鱗狀細(xì)胞癌、肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、肺肉瘤樣癌、胃腺癌（腸型）、子宮內(nèi)膜癌（內(nèi)膜型）、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、原發(fā)不明的尿路上皮癌、軟組織血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鱗癌、皮膚附件癌、膀胱移行細(xì)胞癌、B細(xì)胞淋巴結(jié)淋巴瘤、肺鱗癌、原發(fā)不明腫瘤、頭頸部鱗癌。
5. TMB高低與PD-L1表達(dá)、MSI穩(wěn)定性有什么聯(lián)系？
目前的研究提示：TMB高低和PD-L1表達(dá)沒啥關(guān)系。PD-L1低的，不要灰心可以再測(cè)一下TMB；TMB低的，不要灰心，可以再測(cè)一下PD-L1；這兩個(gè)檢測(cè)只要有一個(gè)有好消息，貝塔博士覺得，都是可以酌情考慮接受PD-1抑制劑治療的（當(dāng)然，具體病情，具體分析）。
MSI和TMB的關(guān)系是這樣的：MSI可以理解為TMB的一種子集、一個(gè)特例。幾乎所有MSI高度不穩(wěn)定的病人，TMB都是高的；但是反過來，TMB高的病人，并不一定都是MSI不穩(wěn)定的，還有相當(dāng)一部分病人是MSI穩(wěn)定型的。10萬例病例研究顯示：MSI高度不穩(wěn)定的病友中，97%的病友TMB不小于10個(gè)突變/Mb，83%的病友不小于20個(gè)突變/Mb，也就是說如果某病友MSI高度不穩(wěn)定，那么就夠了，不用再去測(cè)TMB，因?yàn)?7%都是高的。但是，反過來，只有16%的TMB高的病友，MSI是高度不穩(wěn)定的——因此，對(duì)于不少癌種，如果單獨(dú)只測(cè)MSI，很可能結(jié)果是陰性的；但是，這些病友其實(shí)TMB是高的，是可以用PD-1抑制劑的，如果不測(cè)TMB，這部分病友就漏掉了寶貴的機(jī)會(huì)。
6. TMB檢測(cè)去哪做，要花多少錢？
目前，國(guó)內(nèi)外的TMB檢測(cè)，以Foundation Medicine公司最權(quán)威，但實(shí)在是非常貴。國(guó)內(nèi)幾大最權(quán)威的基因檢測(cè)公司，均可提供TMB檢測(cè)服務(wù)，病友只要準(zhǔn)備好病理組織白片（3-5張）或者抽外周血即可，報(bào)價(jià)在1.5-2萬元左右，7-10個(gè)工作日出報(bào)告。如有疑問，可以咨詢貝塔博士（微信號(hào)：Doctor_Beta）。
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