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原文題目：Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism
期刊：NATURE
IF：40.137
發(fā)表時間：2016年
摘 要 眾所周知，肥胖及其相關(guān)的代謝疾病，如2型糖尿病，與飲食密切相關(guān)。腸道微生物群也已成為飲食和代謝健康交叉研究的焦點。通過translation-focused動物模型和人類研究的強大結(jié)合，腸道微生物群與肥胖相關(guān)聯(lián)的機制逐漸顯現(xiàn)。越來越多的研究表明，腸道微生物群對飲食影響宿主代謝具有調(diào)控作用。目前，許多研究聚焦于建立人類腸道微生物群、飲食和宿主代謝的因果關(guān)系以及個性化營養(yǎng)等治療干預手段。
1 簡介
根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，1980年以來，世界范圍內(nèi)的肥胖人數(shù)至少翻了一倍。 2014年，超過19億的成年人超重，其中至少有6億人屬于肥胖。肥胖的起因是攝入能量超過了消耗能量，而且肥胖是代謝性并發(fā)癥（如2型糖尿?。┳钪饕娘L險因素。在低收入國家，2型糖尿病發(fā)病率持續(xù)上升，2014年，約有4.22億成年人患有糖尿病。糖尿病的病征為高血糖、胰島素抵抗和胰島素分泌不足。胰島素抵抗也與游離脂肪酸的大量增加有關(guān)，游離脂肪酸有助于引起糖尿病性血脂癥，其特征是血漿中的甘油三酯濃度高，高密度脂蛋白膽固醇濃度低，低密度脂蛋白膽固醇濃度高。血脂異常是糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的主要危險因素之一。因此，葡萄糖和脂質(zhì)代謝異常是代謝綜合征的標志，代謝綜合征由中央性(腹部)肥胖和4個癥狀(甘油三酯升高、HDL膽固醇降低、高血壓和空腹血糖升高)之中至少出現(xiàn)2個來界定。由于政府和衛(wèi)生組織極力尋找大多數(shù)可預防健康問題的解決方案，專注于消化道內(nèi)微生物群的研究領(lǐng)域正在快速發(fā)展，該研究領(lǐng)域提供了新穎有趣的視角和潛在的干預途徑。
人的腸道定植著大量微生物群，包含數(shù)百或數(shù)千個細菌分類群，且主要分布于兩個門：厚壁菌門和擬桿菌門。過去十年，工業(yè)化國家人群的腸道微生物群的組成和基本功能的鑒定和表征已經(jīng)取得了巨大的進步。這個微生物群體與人類宿主共同進化，其基因組是人類基因組的500多倍，補充了人體基因組的編碼潛力。然而，許多微生物類群的注釋和生物學功能尚未完全清楚。
實驗表明，與常規(guī)(有微生物定殖的)小鼠相比，缺乏微生物群的無菌小鼠的肥胖癥減少，葡萄糖和胰島素耐受性得到改善。當采用西式飲食時，無菌小鼠可以免受西式飲食引起的肥胖，進一步表明腸道微生物群和宿主代謝密切關(guān)聯(lián)。將在遺傳性肥胖小鼠中發(fā)生變化的微生物群移植到瘦小鼠體內(nèi)，會促進瘦小鼠脂肪量的增加，這表明微生物群有助于調(diào)節(jié)肥胖。這些初步的研究結(jié)果的重要性和可推廣性通過另一研究結(jié)果得以加強，研究表明肥胖患者的腸道微生物群發(fā)生改變，并且將該微生物群移植到小鼠，會引起受體小鼠發(fā)生肥胖或肥胖表型。
本綜述總結(jié)了大量的研究數(shù)據(jù)，構(gòu)建了腸道微生物群如何改變能量的吸收，代謝和儲存的知識框架。盡管腸道微生物群改變?nèi)梭w對飲食成分的響應以影響新陳代謝得到廣泛認同，但是這一過程的基本機制異常復雜，數(shù)據(jù)可能難以協(xié)調(diào)。研究趨勢表明，肥胖與腸道微生物群的多樣性降低有關(guān)，往往還涉及全身性炎癥和微生物代謝物，例如膽汁酸和短鏈脂肪酸的產(chǎn)生。微生物群因其組成和功能容易獲得和重塑而成為一個有吸引力的干預靶標。
2 飲食調(diào)控腸道微生物群
研究腸道微生物群的文獻最早發(fā)表于100年前，大量研究表明，飲食調(diào)節(jié)人類和其他哺乳動物微生物群落的組成和功能。過去十年的人體干預實驗揭示了飲食變化對微生物群落不同層面的影響程度; 主要歸納為三個主題。
第一個主題是人類腸道的微生物群對飲食的巨大變化作出快速反應。在植物性飲食和肉類飲食交替的人的膳食中，每天添加超過30克的特定膳食纖維或者以高纖維低脂肪或者低纖維高脂肪飲食持續(xù)10天，在所有的飲食情況下，微生物群的組成和功能可以在1至2天內(nèi)發(fā)生改變，表明飲食誘導的動力學的存在。這種由營養(yǎng)素引起的明顯變化可能并不會讓人感到意外，因為微生物群體可以在1小時內(nèi)倍增，并且腸道每24-48小時就會廣泛地清除微生物群落。這種響應可能代表著機體招募微生物作為消化結(jié)構(gòu)的一部分的有利特征——特別是日常膳食發(fā)生變化時。這也可能是協(xié)調(diào)復雜的、快速更替的競爭型微生物群落不可避免的結(jié)果。
第二個主題是，盡管腸道微生物群是快速動態(tài)變化的，長期飲食習慣是決定個體腸道微生物群組成的主導力量。盡管在膳食干預的24小時內(nèi)可檢測微生物群的動態(tài)變化，在一項持續(xù)10天的飲食研究中，10位研究對象的微生物群的主要組成特征和每個研究對象的微生物群的整體分類并沒有發(fā)生改變。部分但不是所有的典型研究指出，微生物群組成的特征與長期飲食趨勢相關(guān)聯(lián)。
第三個主題是，由于腸道微生物群具有個體性特質(zhì)，飲食中的特定變化對不同人的影響高度可變。例如，在一項研究中，14個肥胖男性中的大多數(shù)，布氏瘤胃球菌屬(Ruminococcus bromii)相關(guān)的分類群對抗性淀粉干預沒有響應; 可能反映其他缺乏響應的個體也缺少這種分類群。糞便宏基因組研究發(fā)現(xiàn)，纖維攝入增加、能量攝入減少的膳食干預可以增加微生物群基因含量低的個體的微生物群多樣性，但是在基因含量高的個體中沒有這種現(xiàn)象。
飲食對微生物群功能方面的影響也可能有助于闡述特定的代謝輸入如何隨時間的變化來改變微生物群組成。在三甲胺裂解酶的酶活性的研究中，在含有低產(chǎn)三甲胺(TMA)的微生物的小鼠的飲食中補充含有TMA的l-肉堿化合物持續(xù)10周，可以提高該小鼠TMA含量。類似地，紫菜聚糖是某些食用海藻中的多糖，微生物群編碼的紫菜聚糖降解系統(tǒng)在西方人腸道是罕見的，但經(jīng)常食用海藻的人體中顯著存在這一降解系統(tǒng)。這表明某些代謝輸入可以選擇通路以及具有那些通路的生物體。因此，必須存在一個可選擇的功能儲備庫——要么在腸道微生物群落中以低水平存在或者能夠從外環(huán)境植入。值得注意的是，許多非飲食機制(如通過VI型分泌系統(tǒng)介導的不同品系間的殺傷，噬菌體感染和定植的優(yōu)先效應等作用，菌株能夠基于特定遺傳基因座的相關(guān)性排斥另一菌株)也是微生物群落動力學的基礎(chǔ)，并可能與膳食介導的影響相互作用或并行操作。
幾個疑問可能使機制的闡明和人類飲食干預研究中的結(jié)論復雜化。眾所周知，人們勉強可以堅持飲食習慣，并且很難準確測量人們堅持的程度，因為自我評估食物攝入量可能受到許多因素的影響。預算限制往往意味著研究人員必須選擇可以嚴格控制的小群體研究，例如提供食物；或更大的隊列研究，但可能被參與者的自由意志和自我評估混淆。因為飲食變化通常涉及飲食成分的消除和添加(即替代)，即使最成功的干預研究也會引起關(guān)于哪種飲食的調(diào)整導致微生物群變化的問題。另一個復雜性是，這些研究中的許多飲食變化也具有不依賴微生物群的方式直接影響宿主代謝的潛力。
作為一種替代方案，動物模型使研究人員能夠嚴格控制受試者的飲食，并具有代表單個微生物群的響應的多個生物學重復。缺乏腸道微生物群的實驗模型可以進一步用于確定飲食在宿主中的效果是否取決于微生物群。例如，無菌大鼠從富含多糖的飲食中吸收較少的能量，并且無菌小鼠可以減少肥胖傾向，盡管無菌小鼠與含定殖菌的實驗動物相比，增加了食物攝入量，這表明微生物群幫助機體從食物中提取能量。這些結(jié)果與以下事實一致：膳食纖維的發(fā)酵是結(jié)腸中的微生物主要代謝活動之一，結(jié)腸是腸道中微生物群最密集的區(qū)域。
腸道中發(fā)酵的終產(chǎn)物短鏈脂肪酸被吸收到循環(huán)系統(tǒng)作為微生物產(chǎn)生的能量和重要的調(diào)節(jié)分子，并且在20世紀80年代，典型西方飲食的人的6-10％的能量來自短鏈脂肪酸。相比之下，植物作為主要的膳食纖維來源，某些非洲社區(qū)的人比工業(yè)國家的人多食用7倍的纖維，可能會產(chǎn)生相當多的短鏈脂肪酸，因此大量攝入植物性食物可能更有助于全身能量需求。這與非洲人群腸道微生物群中發(fā)酵多糖的分類微生物群豐度增加相一致。哺乳動物中的某些周期性生理狀態(tài)，例如熊的非冬眠期和晚期懷孕，會顯著改變微生物群，從而增強從飲食中獲取能量的能力，但沒有導致代謝紊亂。還應該注意的是，動物模型中的效果超出了普通的卡路里吸收范圍。小鼠的微生物群抑制腸血管生成素樣蛋白4（Angptl4，該蛋白是脂蛋白脂酶的抑制劑）的表達，進而增加脂肪組織中的脂蛋白脂肪酶活性和促進脂肪儲存。因此，即使在無菌條件下，Angptl4基因缺失的小鼠肥胖傾向明顯。
西方飲食缺乏纖維、富含脂肪和蔗糖，西方飲食證明腸道微生物群通過額外的途徑調(diào)節(jié)肥胖。例如，當喂食高水平的蔗糖和豬油(一種可以改變腸道微生物群組成的飲食)時，無菌小鼠可以免受飲食誘導的肥胖。微生物群的存在對于肥胖是必要和充分的；將西方飲食的小鼠的微生物群向無菌小鼠移植，肥胖表型也發(fā)生了轉(zhuǎn)移。
相比之下，飼喂少蔗糖、高脂肪飲食的無菌小鼠僅部分免受肥胖；當從飲食中去掉蔗糖時，小鼠免受肥胖的效果喪失(即，微生物群依賴性肥胖)。這一發(fā)現(xiàn)的分子機制是未知的。膳食脂肪的來源似乎也很重要。飽和和不飽和脂肪對腸道微生物群的影響顯著不同；不飽和脂肪飲食引起的微生物群改變可以保護宿主免受豬油引起的體重增長。這些研究結(jié)果表明碳水化合物和脂肪通過微生物對宿主的代謝產(chǎn)生影響。但是還需要進一步的研究來闡明微生物類群和生態(tài)系統(tǒng)如何與特定的大量營養(yǎng)素相互作用。
新的證據(jù)表明，加工食品的有害代謝效應可能不僅僅涉及大量營養(yǎng)素。乳化劑和人工甜味劑通過調(diào)節(jié)小鼠微生物群參與代謝綜合征的發(fā)展。在一項7個人的研究中，高劑量人工甜味劑導致胰島素抵抗僅需7天; 然而，這個驚人的發(fā)現(xiàn)需要在更大規(guī)模的研究中重復證明。這些結(jié)果表明人工的食品添加劑可能通過破壞微生物群而促成代謝疾病。值得注意的是，西方飲食的主要的共性是缺乏植物膳食纖維，即缺乏微生物群的重要底物。膳食纖維的缺乏和大量營養(yǎng)物對微生物群產(chǎn)生的負面影響對了解代謝疾病的發(fā)展意義重大。
3 代謝疾病中的微生物生態(tài)學
多物種間的相互作用，資源的分配和對腸道紊亂的動態(tài)響應成為復雜生態(tài)系統(tǒng)的諸多標志。因此，將宏觀生態(tài)學概念應用于腸道微生物群可能有助于指導科學研究和理解，特別是在微生物群多樣性和代謝產(chǎn)量關(guān)聯(lián)性時(例如短鏈脂肪酸與肥胖癥和代謝性疾病之間的聯(lián)系)。例如，許多宏觀生態(tài)學數(shù)據(jù)表明，生態(tài)系統(tǒng)內(nèi)生物多樣性的程度可以作為穩(wěn)定性和穩(wěn)健性的重要衡量標準，這與研究腸道微生物與健康之間的關(guān)系有關(guān)。
三項宏基因組研究表明，改善的代謝健康與相對高豐度的微生物群基因和增加的微生物多樣性相關(guān)。這些結(jié)果表明多樣性的程度可能是代謝健康的一個重要因素，這與傳統(tǒng)人類社會的微生物群研究的發(fā)現(xiàn)是一致的。與西方人群相比，世界各地的8個狩獵者或農(nóng)村農(nóng)業(yè)人口的腸道微生物群的細菌多樣性增加。值得注意的是，在西方人腸道中缺少的微生物分類群存在于許多分散在各洲長達數(shù)千年的原住民腸道中。對此比較簡化的解釋是，工業(yè)化伴隨著腸道微生物群生物多樣性的整體下降以及特定進化群體的損失——現(xiàn)代生活方式，醫(yī)療實踐和加工食品的潛在后果。目前還不清楚某些分類群是不是促進微生物多樣性的基礎(chǔ)。也還不知道增加的多樣性僅僅是健康和多樣化的飲食的反映，還是直接有助于預防代謝疾病。一個理論是，工業(yè)化國家居民的微生物群的功能正在發(fā)生巨大的變化(例如，短鏈脂肪酸水平改變)，這導致了現(xiàn)代健康問題例如肥胖癥。膳食強化，特別是提供多樣性的碳水化合物，是維持和可能恢復多樣化生態(tài)系統(tǒng)的關(guān)鍵，該系統(tǒng)具有人體所期望或需要的功能(圖1)。需要注意的是，多樣性可以以多種方式測量，包括或者排除物種的相對豐度和其編碼的功能。同樣值得注意的是，高水平的生物多樣性并不總是對應于健康的生態(tài)系統(tǒng)，例如，細菌性陰道疾病的多樣性大于在健康狀態(tài)觀察到的多樣性。毫無疑問，在生物體同一性、位置和功能的背景下理解多樣性豐富了單一背景下不能捕獲重要細節(jié)的測量方式。
圖1：飲食和腸道微生物群間的相互作用決定了短鏈脂肪酸的產(chǎn)生。膳食纖維是復雜碳水化合物的來源，是產(chǎn)生短鏈脂肪酸如乙酸鹽，丁酸鹽和丙酸鹽所需的。當微生物群的多樣性高并且飲食包含許多類型的復合碳水化合物(右上)時，相對高百分比的復合碳水化合物將會被微生物群利用。但是當微生物群的多樣性低并且飲食包含許多類型的復合碳水化合物(左)時，只有較低比例的這些復合碳水化合物會被微生物群利用。如果通過限制食用的復合碳水化合物的類型，飲食中的纖維組成與低多樣性微生物群的需要相匹配(右下圖)，則某些短鏈脂肪酸(例如丙酸鹽)的產(chǎn)生水平可能會增加。然而，微生物群的多樣性可能保持低水平，并且可能不能提供類似于多樣化微生物群的功能。那么食用復合飲食可能引起多種類型的短鏈脂肪酸水平的增加(右上)，有助于額外促進腸道微生物群的多樣性。丙酸鹽產(chǎn)生的水平與腸道中擬桿菌種類的豐度相關(guān)，這與擬桿菌類參與丙酸鹽產(chǎn)生的結(jié)論相一致。研究表明結(jié)腸中的纖維發(fā)酵使pH降低，這可以幫助增加腸道微生物群的多樣性或使某些類群增強了有利于其自身生長的pH環(huán)境。
4 微生物生態(tài)系統(tǒng)的底物
在膳食纖維中發(fā)現(xiàn)的許多植物多糖的結(jié)構(gòu)是復雜的。因此，修飾，釋放，運輸和代謝成分性單糖所需的許多酶不由人類基因組編碼也屬于正常。此外，這些反應可能并不是發(fā)生在這些物質(zhì)快速通過小腸時(簡單的碳水化合物就是在此被消化吸收的)。因此，復雜的碳水化合物被轉(zhuǎn)移到達遠端腸道，通過其密集的微生物群體進行發(fā)酵。
根據(jù)實驗室試驗研究發(fā)現(xiàn)，許多復雜的植物碳水化合物可以作為膳食纖維。然而，可以代謝的纖維的量(例如，通過糖苷鍵的酶促降解和釋放的單糖發(fā)酵成短鏈脂肪酸)將取決于許多因素，包括微生物群的組成。可被微生物群代謝的碳水化合物被稱為微生物群可利用的碳水化合物，可以與經(jīng)過了消化道但不被代謝的碳水化合物形成對照。這種代謝利用率是一個重要的差異特征，它將碳水化合物定義為促進腸道種間生態(tài)經(jīng)濟的資源，意味著會產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸。
值得注意的是，微生物群的高度多樣性與Burkina Faso地區(qū)農(nóng)民中高水平的短鏈脂肪酸產(chǎn)生量相關(guān)，也與狩獵者中復雜碳水化合物代謝相關(guān)的微生物組基因的富集相關(guān)。在小鼠的多代研究中，與富含微生物群可利用的碳水化合物的飲食相比，西方飲食加劇了微生物群多樣性的喪失，這與預期的糖苷水解酶多樣性降低相對應。幾項人體研究表明，微生物群多樣性和代謝產(chǎn)量存在特異性“上限”。例如，在至少6個月的純素食飲食或10天的高纖維低脂肪飲食之后，不足以使微生物群多樣性顯著增加或產(chǎn)生糞便短鏈脂肪酸。植物性飲食可以顯著改變腸道微生物群的組成，盡管沒有觀察到多樣性的變化。當抗性淀粉攝入量高時，Ruminococcus bromii及其同種類菌豐度未見增加，且在糞便中未消化的淀粉含量很高，這表明了微生物群的組成決定碳水化合物是否可被微生物消化吸收?？傮w而言，這些結(jié)果表明短鏈脂肪酸的產(chǎn)生受到微生物群多樣性的影響。
僅僅3天的全谷物飲食就可以提高一部分人對葡萄糖的耐受性，與接受相同飲食干預的非應答者相比，這些“應答者”的腸道微生物組的特定糖苷水解酶表達量增加。這表明微生物群可能需要具有降解飲食中的某些復雜碳水化合物的能力，以便從微生物群可利用的碳水化合物中獲得潛在的益處。值得注意的是，那些微生物群和葡萄糖耐受性受全谷物干預影響的人們傾向于消耗纖維更高的飲食。因此，那些與全谷物相關(guān)并且能被應答者的微生物群所代謝的復合碳水化合物，可能無法被非應答者所利用（這些非應答者也沒有經(jīng)常吃高纖維飲食）。
5 微生物代謝產(chǎn)物
基于宿主的飲食，腸道微生物群通過初級和次級代謝途徑連續(xù)產(chǎn)生許多小分子化合物。盡管部分化合物會留存在腸道內(nèi)，但其它化合物進入循環(huán)系統(tǒng)被宿主化學修飾(即共同代謝)，最終通過尿液排出。許多研究集中在短鏈脂肪酸，因為其在肥胖癥和代謝綜合征中發(fā)揮多效作用。與肥胖相關(guān)的宏基因組學研究發(fā)現(xiàn)短鏈脂肪酸產(chǎn)生的多個途徑，并且超重或肥胖患者和相應的動物模型的短鏈脂肪酸水平升高，這與微生物發(fā)酵的產(chǎn)物向宿主額外提供能量的觀點一致。相比之下，丙酸鹽（一種短鏈脂肪酸）水平的升高促進了腸道糖異生，或者與胃旁路術(shù)后的微生物群相關(guān)。將這種微生物群移植給無菌受體小鼠時，能使其免受飲食誘導的肥胖。在一項為期24周針對60名超重成年人的隨機試驗中，通過丙酸鹽-酯化的碳水化合物直接遞送丙酸鹽到結(jié)腸可以減緩受試者的體重增加。
短鏈脂肪酸至少通過4個不同的途徑向宿主傳遞信號(圖2)。首先，短鏈脂肪酸，特別是丁酸鹽是結(jié)腸細胞的能量底物，會在能量攝入降低時發(fā)揮作用，無菌小鼠可以減慢營養(yǎng)物質(zhì)在小腸的轉(zhuǎn)運，促進營養(yǎng)物的吸收。第二，丙酸是糖異生的底物，可以誘導腸道糖異生，丙酸通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞信號，保護宿主免受飲食引起的肥胖和相關(guān)的葡萄糖不耐受現(xiàn)象。第三，丁酸鹽和乙酸鹽，可以充當組蛋白脫乙酰酶抑制劑。第四，短鏈脂肪酸通過G-蛋白偶聯(lián)受體如GPR41(也稱為FFAR3)和GPR43(也稱為FFAR2)發(fā)出信號，影響包括炎癥和腸道內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的幾個重要過程。然而，短鏈脂肪酸的產(chǎn)生只是腸道中微生物代謝的一個方面。
微生物代謝磷脂酰膽堿(乳酪，海鮮，蛋和肉類中富含的磷脂)和L-肉毒堿(紅肉中富含的氨基酸)產(chǎn)生高水平的三甲胺(TMA)，TMA經(jīng)腸道吸收進入血液，然后循環(huán)到肝臟，在肝臟被酶氧化成氧化三甲胺(TMAO)，TMAO是與人類心血管預后不良相關(guān)的化合物，并且加速了小鼠的動脈粥樣硬化(圖2)。TMA的產(chǎn)生是飲食和微生物群的相互作用的良好實例。例如，只有當飲食中含有三甲基銨化合物時，微生物才能產(chǎn)生代謝物TMA，并且一些微生物群(如嚴格素食主義者的菌群)不具備產(chǎn)生TMA的能力，即使在飲食中暫時補充前體化合物。總之，這些結(jié)果表明微生物群可以發(fā)生演變和進化以適應具體的大量營養(yǎng)素。在低脂肪飲食中補充三甲基銨化合物的實驗證明了TMAO促進動脈粥樣硬化。但是，實驗證實，減肥手術(shù)是一種長期減重和改善新陳代謝并降低心血管疾病和死亡風險的方法，但是這些手術(shù)患者循環(huán)系統(tǒng)的TMAO水平升高，可能產(chǎn)生了需氧型腸道環(huán)境，這種環(huán)境有利于產(chǎn)生TMAO。因此，必須確定TMAO促進心血管疾病的條件以及TMAO是否直接影響人類的心血管疾病。
體內(nèi)膽固醇經(jīng)微生物群發(fā)酵生成的膽汁酸是對人類健康有巨大影響的另一類代謝物。膽汁酸再經(jīng)小腸遠端和結(jié)腸中的微生物代謝，產(chǎn)生次級膽汁酸。膽汁酸最初被認為是促進膳食脂肪吸收的增溶劑，但是在過去的二十年中，膽汁酸作為信號分子，可以與不同的受體結(jié)合，例如G-蛋白偶聯(lián)的膽汁酸受體1(也稱為TGR5)和膽汁酸受體FXR (圖2)。微生物群通過產(chǎn)生激動劑調(diào)節(jié)TGR5信號傳導，通過產(chǎn)生拮抗劑調(diào)節(jié)FXR信號傳導。TGR5和FXR對宿主代謝都具有重要的影響。因此，微生物群的改變通過調(diào)節(jié)這些受體介導的信號途徑來影響宿主生理反應。例如由發(fā)生變化的微生物代謝產(chǎn)生?；?/span>β鼠膽酸(FXR拮抗劑)，在一定程度上誘導肥胖和脂肪變性，并且影響葡萄糖和胰島素耐受性。減肥手術(shù)和隨后發(fā)生改變的微生物群和膽汁酸的代謝有關(guān)。膽汁酸和肥胖手術(shù)之間的聯(lián)系表明功能性FXR信號誘導胃切除術(shù)后體重的減輕和葡萄糖耐受性改善。類似地，胃切除術(shù)后葡萄糖代謝的改善也需要TGR5信號。將10年前接受Roux-en-Y胃旁路術(shù)患者和正常的肥胖患者的微生物分別移植給無菌小鼠，前者的脂肪少于后者。因此，肥胖手術(shù)改變了微生物對膽汁酸的代謝，進而影響了膽汁酸的信號傳導能力，從而產(chǎn)生有益的效果。其他機制和代謝物可能具有同等重要的作用。
微生物群產(chǎn)生大量代謝物，但還需要許多研究來充分揭示這些代謝物在生理學和病理學中的功能。代謝物包括：乙基苯基硫酸鹽，其與小鼠模型中的自閉癥行為的惡化有關(guān); 吲哚丙酸，其與腸道中上皮屏障的改善的功能相關(guān); 硫酸吲哚酚和對甲酚硫酸鹽，它們都與尿毒癥患者的心血管功能不良有關(guān)(對甲酚硫酸鹽也與胰島素抵抗相關(guān))。這些代謝物在一定程度上揭露了分子如何影響宿主，但部分代謝物在人類中的相關(guān)性尚未確定。雖然這幾種具有生物活性的代謝物是氨基酸的衍生物，但是飲食中蛋白質(zhì)的量和質(zhì)量對代謝物合成的影響，以及負責代謝物生產(chǎn)的微生物基因集等信息都尚未清楚。
圖2：從腸道微生物群到宿主的信號傳導機制。腸道微生物群作用于膳食組分和代謝物，產(chǎn)生具有生物活性的代謝物，這些代謝物通過不同的機制向宿主傳遞信號。微生物發(fā)酵纖維產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（SCFAs）是結(jié)腸細胞的重要能量來源(ATP)。SCFAs也是糖異生的底物，可以調(diào)節(jié)中樞代謝，可以通過抑制組蛋白脫乙酰酶(HDAC)或者通過激活G-蛋白偶聯(lián)受體例如GPR41和GPR43傳遞信號，促進胰高血糖素樣肽-1的釋放。初級膽汁酸膽酸(CA)和鵝脫氧膽酸(CDCA)代謝成次級膽汁酸脫氧膽酸(DCA)和石膽酸(LCA)，并通過G蛋白偶聯(lián)的膽汁酸受體1 (GPBAR1，也稱為TGR5)激活宿主的信號傳導。牛磺β鼠膽酸(TβMCA)脫羧后形成β-迷迭香酸(βMCA)，減輕了TβMCA對法尼酯X活化受體(FXR，也稱為膽汁酸受體)的抑制作用。微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素(也稱為脂多糖)和膳食中飽和脂肪酸形成的乳糜微粒相結(jié)合，引起炎癥，進而促進胰島素抵抗。在紅肉中發(fā)現(xiàn)的1-肉堿和膽堿被代謝為TMA，通過肝臟中的黃素單加氧酶3(FMO3)進一步氧化成TMAO。
6 炎癥與飲食
肥胖和胰島素抵抗與巨噬細胞浸潤增加和脂肪組織炎癥相關(guān)。腸道微生物群被認為有助于肥胖表型，至少小鼠的腸道微生物群可能有助于增加脂肪炎癥。Swiss Webster小鼠模型的研究表明，脂肪炎癥依賴于微生物群但不依賴于飲食。Swiss Webster小鼠采用標準飲食時生成的脂肪量，與高脂肪飲食8周的C57Bl6小鼠近乎相等。給無菌Swiss Webster小鼠和無菌C57B16小鼠分別喂養(yǎng)可以誘導肥胖的飲食，2種小鼠外周循環(huán)系統(tǒng)中的脂肪均減少，內(nèi)毒素含量降低和白色脂肪組織的巨噬細胞炎性浸潤減少，葡萄糖代謝得以改善。小鼠肥胖也與T細胞、肥大細胞數(shù)量增加和調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)減少相關(guān)。在小鼠模型中，纖維的發(fā)酵和短鏈脂肪酸的產(chǎn)生可能通過調(diào)節(jié)性T細胞促進消化道內(nèi)和全身性的抗炎反應。盡管纖維和短鏈脂肪酸通過非免疫學的機制，在飲食引起肥胖的小鼠模型中發(fā)揮積極的代謝影響，但免疫介導的類似的相互作用是否有助于代謝變化尚不清楚。在高脂肪飲食中補充可發(fā)酵纖維可以保護小鼠免受肥胖和相關(guān)疾病，但其作用機制仍不清楚。
腸道微生物群與先天免疫系統(tǒng)相互作用引起脂肪炎癥。接頭蛋白MyD88或TRIF缺失，引起Toll樣受體信號缺失的小鼠脂肪組織的炎癥水平降低，并且免受飽和脂肪酸誘導的胰島素抵抗。Myd88基因缺失，而不是Trif基因缺失的小鼠免受飲食誘導的肥胖癥，這2個基因?qū)Ψ逝职Y與胰島素抵抗的作用不同，表明肥胖癥和胰島素可能由不同的機制調(diào)控。在常規(guī)條件下，喂養(yǎng)飽和脂肪酸的小鼠與喂養(yǎng)多不飽和脂肪酸的小鼠相比，其循環(huán)系統(tǒng)中的內(nèi)毒素水平增加。食物來源的脂肪可以增加小鼠和人的血漿中的內(nèi)毒素含量，可能的原因是內(nèi)毒素通過乳糜微粒從上皮細胞轉(zhuǎn)運進入血液。這些較高水平的內(nèi)毒素激活脂肪組織中的Toll樣受體，繼而誘導巨噬細胞浸潤所需的趨化因子CCL2的表達。因此，膳食脂肪可能特異地作用于微生物群，改變微生物群與先天免疫系統(tǒng)相互作用，導致代謝性疾病。在飲食中補充魚油的小鼠免受肥胖和胰島素抵抗。此外，將喂養(yǎng)魚油的小鼠的菌群移植給喂養(yǎng)豬油的小鼠，后者也可以免受肥胖，這表明變化的微生物本身具有保護作用。
飲食轉(zhuǎn)向為富含飽和脂肪酸的膳食后，微生物群的組成也發(fā)生了相應的改變。喂養(yǎng)富含乳脂肪的膳食或在飲食中補充膽汁酸?；悄懰幔∈篌w內(nèi)的沃氏嗜膽菌(Bilophila wadsworthia)的水平增加。類似地，與喂養(yǎng)魚油相比，喂養(yǎng)豬油的小鼠的Bilophila水平增加和脫硫弧菌(Desulfovibrio)的豐度減少。B. wadsworthia增加了抗炎細胞因子IL-10缺乏的小鼠的腸道炎癥。高脂肪飲食引起的胰島素抵抗與IL-17和RORγt+Th17水平降低有關(guān)，可能的機制是因為脂肪限制了特定分類群，如分段絲狀菌(segmented filamentous bacteria)，其可以誘導腸細胞分泌IL-23。IL-23再促進回腸固有淋巴樣細胞釋放IL-22，IL-22以旁分泌方式誘導上皮細胞產(chǎn)生血清淀粉樣蛋白A1和血清淀粉樣蛋白A2 ——這是回腸中的TH17細胞活化的特定步驟。在小鼠中，IL-22可以保護機體免受代謝疾病，進一步表明腸微生物群的變化，TH17細胞和IL-22信號轉(zhuǎn)導和代謝疾病調(diào)控之間的聯(lián)系。然而，細菌分類群是否誘導特異性免疫應答尚不清楚，例如小鼠中的分段絲狀菌保護機體免受代謝疾病。目前仍沒有關(guān)于分段絲狀細菌在人類中的作用的報道，但人類微生物群中的其他細菌可能具有類似的功能。
7 飲食干預和基于飲食的治療
腸道微生物群顯著地影響了人類健康。它具有許多生物醫(yī)學潛力，連接了人類生物學的多個方面，具有作為治療靶點或診斷的可延展性和有效性。因此，腸道微生物群可以比作人類生理調(diào)節(jié)的控制中心。然而，由于微生物群的復雜性和個體性差異，何時可以實現(xiàn)該潛力還是未知的。
飲食，特別是飲食中的多糖可以作為微生物群的組成和功能的主要調(diào)節(jié)劑。多糖是人類食物常用的組分，因此功能上類似于小分子藥物。由于它們的相對安全性(即沒有急性毒性)，可用性和低成本，所以可能系統(tǒng)性地、經(jīng)驗性地決定哪些膳食多糖（單獨或組合）可以在不同情況下改善人類健康。
這種經(jīng)驗方法與精確衛(wèi)生健康中出現(xiàn)的概念相符。雖然飲食干預受到個體差異的影響，微生物組成可以幫助預測飲食干預后宿主的代謝反應。一項研究通過連續(xù)監(jiān)測800人餐后的血糖反應，發(fā)現(xiàn)個體對特定食物的反應是高度可變的。然而，將微生物組譜和宿主代謝與行為進行比對，可以預測個體對特定食物的反應。類似地，全谷物干預實驗證實了個體葡萄糖代謝存在巨大差異。葡萄糖耐受性的改善主要可能是因為微生物群內(nèi)普雷沃菌屬(Prevotella)豐度升高。Prevotella可以改善高碳水化合物飲食的小鼠的葡萄糖代謝，但對缺少發(fā)酵多糖的高脂肪飲食小鼠的葡萄糖代謝沒有效果。這些研究結(jié)果指明了利用一種無機制的經(jīng)驗性方法來確定個體或群體的飲食干預的可能性。他們還強調(diào)了下一代益生菌(與既定飲食相互作用的微生物群衍生的活微生物的集合)可以作為將無飲食干預響應者轉(zhuǎn)化為響應者的潛在方法。這種方法的另一個結(jié)果可能是使用大數(shù)據(jù)趨勢來預測并確定機理研究的優(yōu)先級。
8 展望
腸道微生物群的改變與人類肥胖、2型糖尿病和心血管疾病等代謝疾病有關(guān)。動物模型實驗也證實了這一因果關(guān)系。因此，在接下來的研究中，了解腸道微生物群是否與宿主代謝有因果關(guān)系至關(guān)重要。需要開展前瞻性研究以確定腸道微生物群在疾病前還是疾病后發(fā)生改變。這將開展大規(guī)模的研究，需要相當多相關(guān)疾病的參與者，并且可能涉及宿主和微生物參數(shù)的高分辨度監(jiān)測以確定相關(guān)指標的動態(tài)變化。
另一種方法是將微生物從人類移植到小鼠，用雙胞胎群組來控制人類遺傳學變量，是特別有說服力的研究。在這樣的研究中，接受肥胖個體的微生物群移植的無菌受體小鼠體重增加，表明肥胖表型發(fā)生轉(zhuǎn)移，而補充克氏原乳桿菌(Christensenella minuta)可以防止無菌受體小鼠的體重增加。瘦個體的微生物群中的典型細菌與短鏈脂肪酸的產(chǎn)量增加相關(guān)，而在肥胖個體的微生物群中，參與支鏈氨基酸生物合成的微生物基因豐度提高，這與胰島素敏感性降低相關(guān)。重要的是，當受體小鼠食用低脂肪、高含量的水果和蔬菜的飲食時，瘦個體的微生物群移植只能防止肥胖，不涉及短鏈脂肪酸的產(chǎn)生。只有給小鼠喂食富含纖維的標準飲食，而不是無纖維的西式飲食時，補充Prevotella才能提高對葡萄糖的耐受性。
kwashiorkor營養(yǎng)不良兒童也存在類似的飲食依賴性。kwashiorkor不一致的雙胞胎具有不同的微生物，喂養(yǎng)典型的馬拉維飲食(以西紅柿和玉米為基礎(chǔ))時，接受“kwashiorkor”微生物群移植的無菌小鼠體重減輕。然而，當受體小鼠食用以花生為原料的“即用型”治療性食物時，其體重瞬間增加，其微生物群落趨向正常。飲食如何影響與微生物相關(guān)的疾病狀態(tài)變得越來越重要。研究證明，糞便微生物群移植可以治愈艱難梭狀芽孢桿菌的復發(fā)性感染，糞菌移植也被用于研究腸道微生物群是否影響宿主的新陳代謝。將18名胰島素抵抗的肥胖男性隨機分組，分別接受瘦的、胰島素敏感的供體或自體(對照)的糞便微生物群移植；研究發(fā)現(xiàn)移植6周后，部分參與者的胰島素敏感性明顯改善。這些正向結(jié)果是否依賴于供體的特征，以及正向效果能持續(xù)多長時間等問題還不清楚。需要更大規(guī)模的研究對象來驗證糞便微生物群移植的效果并回答以上的問題。例如將來自瘦個體微生物群的某些特定細菌進行發(fā)酵實驗，目的是開發(fā)下一代益生菌?？赡苄枰蛛A段來確定可能對這種干預作出反應的群體。
提高對微生物群落如何影響人體新陳代謝的認識，應綜合各種疾病狀態(tài)和干預措施中的重要靶組織和微生物群的宏基因組學，轉(zhuǎn)錄組學，蛋白質(zhì)組學和代謝組學數(shù)據(jù)，以提供共同發(fā)生的圖譜。這些數(shù)據(jù)能夠形成可驗證的假設(shè)，在相關(guān)的動物模型中進行追蹤驗證，并形成精確干預的基礎(chǔ)(圖3)。
圖3：調(diào)節(jié)腸道微生物群以改善人體健康的策略。a：收集和比較來自健康和代謝紊亂人群的多方面的數(shù)據(jù)，將各種基因，途徑和分子作為干預的潛在目標，利用相關(guān)的實驗模型(體外，有機體或動物模型)闡明潛在的機制，以指導對腸道微生物群的調(diào)節(jié)，為在人體中開展干預研究或藥物試驗奠定基礎(chǔ)。b：在人類上的研究，可以通過食物組分調(diào)節(jié)腸道微生物群也是策略之一，因為食物組分通常被認為是“安全的”干預對象。機器化的數(shù)據(jù)處理可用于識別個體臨床特征(包括微生物群數(shù)據(jù))的各個方面，有助于預測他人對飲食干預的反應。在獨立的隊列中對這些預測因素進行驗證之后，可以確定并實施最佳干預措施來改善人類健康。這些預測因素也可用于指導實驗模型中的機理研究。
通過宿主與微生物在橫向或縱向空間組織的相互作用，更詳細地了解微生物群落的基本原理也是很重要的。人類和小鼠糞便樣品的研究，提供整個消化道的表型變化情況; 然而，特定于小腸的微生物群落和宿主間的聯(lián)系可能不能通過糞便抽樣體現(xiàn)。例如，糞便抽樣可能會錯失關(guān)于微生物群影響葡萄糖轉(zhuǎn)運和膽汁酸進而影響小腸營養(yǎng)吸收的信息，這些信息有助于了解脂質(zhì)和脂溶性維生素吸收。
微生物代謝物作為宿主代謝的中間介質(zhì)，可能是有益的(例如丁酸鹽)也可能是有害的(TMAO)。這些分子可以提供新的治療方法，其中有益代謝物可以在藥理學上進行補充，或者將產(chǎn)生有益代謝物的細菌發(fā)展成益生菌。如果有害代謝物的相關(guān)受體已被鑒定，可以開發(fā)有害代謝物相關(guān)受體的拮抗劑。另一種可能性是開發(fā)抑制劑，抑制有害代謝物生成所需的酶的活性。TMA裂解酶的抑制劑可以阻止微生物合成TMA，從而降低TMAO水平，防止小鼠動脈粥樣硬化的發(fā)生。然而，這些抑制劑尚未在人體中得到驗證，并且一種代謝物不可能單獨用來促進或預防代謝性疾病。代謝物組合有可能更適用于促進或預防宿主代謝。
通過適當照顧腸道微生物群解決人類部分的代謝疾病是合理的。人和小鼠的肥胖與早期生活的抗生素使用有關(guān)，這表明關(guān)鍵時間點的微生物生態(tài)系統(tǒng)的破壞可能會影響宿主后期的生理學，而且改善醫(yī)療措施也可能具有實質(zhì)性的效果。然而，飲食變化對獲得有益于健康的微生物群可能更為重要。提高膳食中的多糖水平可能有益于典型西方飲食的人群的健康，大部分西方飲食人群攝入的膳食纖維遠低于推薦量；薈萃分析顯示，纖維攝入量增加可以顯著降低死亡風險。通過記錄各種補充劑，益生菌，營養(yǎng)物質(zhì)和食物的用量和用法來調(diào)整飲食干預，進而調(diào)節(jié)腸道微生物群和人體健康。個體多方面參數(shù)的測量，包括微生物群，可以了解個體在特定飲食干預起效后的特征，并為以微生物為重點的精準營養(yǎng)鋪平道路。對腸道微生物群落的深入了解，有助于我們了解代謝健康和減肥的巨大收益。
本文由莫秋芬翻譯，江舜堯編輯?？陕?lián)系江舜堯（微信二維碼見本文末）獲取免費轉(zhuǎn)載權(quán)限；沒有獲得授權(quán)不能轉(zhuǎn)載。
