我們對最強(qiáng)抑癌蛋白p53的認(rèn)知又要刷新了。
今天，紐約州立大學(xué)石溪分校Luis A. Martinez領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在頂級期刊《細(xì)胞》旗下的《癌細(xì)胞》上發(fā)表重要研究成果。
他們發(fā)現(xiàn)突變后的p53蛋白不僅失去了抑癌能力，它還直接與先天免疫信號(hào)通路相互作用，抑制先天免疫信號(hào)的傳遞，和相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，給癌細(xì)胞營造免疫逃逸的環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的生長[1]。
TP53基因突變的復(fù)雜程度令人咋舌。
論文首頁截圖
Martinez是如何發(fā)現(xiàn)突變p53另一面的呢？
這件事兒還得從癌癥的非整倍性說起。
非整倍性是癌細(xì)胞基因組不穩(wěn)定的表現(xiàn)，例如染色體的增刪或者缺失等（甩掉打壓自己的基因，增加對自己有利的基因）。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，90%的實(shí)體瘤都表現(xiàn)出非整倍性[2]，因此它也被認(rèn)為是癌癥最常見的遺傳變異，還被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞進(jìn)化的幕后黑手[3]。
癌細(xì)胞這么做不是沒有風(fēng)險(xiǎn)的。
癌細(xì)胞染色體表現(xiàn)出的這種不穩(wěn)定性，很容易導(dǎo)致一些DNA碎片釋放到細(xì)胞質(zhì)中[4]。
癌細(xì)胞的非整倍性（圖源：MIT，Wendy Wang and Eliza Vasile）
而細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)的DNA碎片，對于細(xì)胞來說那可是個(gè)危險(xiǎn)信號(hào)，因?yàn)檫@意味著要么是有病原物入侵，要么就是細(xì)胞出問題了，需警惕。關(guān)鍵時(shí)候?yàn)榱藱C(jī)體的安全甚至得啟動(dòng)自毀程序。因此，在細(xì)胞里面得有一套專門識(shí)別和應(yīng)對DNA片段的程序。
這套程序的第一棒是一個(gè)叫cGAS蛋白，它負(fù)責(zé)識(shí)別DNA片段。cGAS一旦發(fā)現(xiàn)DNA片段，就會(huì)合成一個(gè)叫cGAMP的信使[5]，cGAMP在細(xì)胞質(zhì)中游蕩的時(shí)候，會(huì)被STING識(shí)別。
STING發(fā)現(xiàn)cGAMP之后，就會(huì)把TBK1和IRF3喊過來，它們仨會(huì)抱團(tuán)在一起組成一個(gè)三聚體復(fù)合物。隨后，STING和TBK1把傳遞信息的任務(wù)交給IRF3，IRF3被磷酸化形成同源二聚體，跑到細(xì)胞核里調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，合成I型干擾素（IFNs）[6]。
如果IRF3不辱使命的話，癌細(xì)胞此時(shí)會(huì)合成大量的IFNs。釋放到癌細(xì)胞外的IFNs會(huì)叫來自然殺傷（NK）細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞[7，8]，癌細(xì)胞就沒有好果子吃了。
復(fù)雜的cGAS/STING/TBK1/IRF3信號(hào)通路（圖源：10.1158/2159-8290.CD-19-0761）
另一方面IRF3還可以進(jìn)到線粒體，導(dǎo)致線粒體穿孔，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡自殺[9]。
看完上面的防御機(jī)制，是不是覺得挺嚴(yán)密的，甚至可以說有點(diǎn)兒萬無一失的感覺。但現(xiàn)實(shí)是，這套機(jī)制很多時(shí)候不起作用。
有時(shí)候不僅不起作用，還起到促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的反作用[10，11]。你說氣人不氣人。
到現(xiàn)在，科學(xué)家對于上述監(jiān)控程序?yàn)楹螘?huì)失效仍知之甚少[10]。
不過有個(gè)已知的現(xiàn)象是：在監(jiān)控程序失效的情況下，最后一個(gè)跑腿的IRF3是處于失活狀態(tài)的[10，11]。這說明上面的監(jiān)控程序很有可能是被打斷了。這是目前知道的一個(gè)線索。
Martinez團(tuán)隊(duì)注意到，此前有報(bào)道稱，突變的p53與頭頸癌和胃癌中免疫細(xì)胞的缺失或減少存在相關(guān)性[12，13]。
這些研究論文，激發(fā)了他們的靈感。
鑒于突變的p53蛋白本身就與染色體不穩(wěn)定性相關(guān)[14，15]，Martinez和他的同時(shí)推測，極有可能是突變的p53蛋白中斷了cGAS/STING/TBK1/IRF3這條信號(hào)通路，導(dǎo)致IRF3失活，以至于細(xì)胞對晃蕩在細(xì)胞質(zhì)里面的危險(xiǎn)信號(hào)——DNA片段——無動(dòng)于衷。
也就是說，突變的p53蛋白，從癌細(xì)胞內(nèi)部幫助癌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)了免疫逃逸。
難怪有一半以上的癌癥會(huì)出現(xiàn)p53突變。
染色體（圖源：Nature，https://doi.org/10.1038/nature03099）
有了這個(gè)想法之后，研究人員迅速在多個(gè)人類癌細(xì)胞系中檢驗(yàn)了突變p53蛋白的功能。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，果然是突變的p53阻斷了cGAS/STING/TBK1/IRF3這條先天性免疫信號(hào)通路。
只要抑制突變TP53基因的表達(dá)，跑最后一棒的IRF3就能被激活；只要突變的TP53基因過表達(dá)，IRF3就完蛋。
值得注意的是，如果是誘導(dǎo)正常TP53基因表達(dá)，IRF3活性會(huì)增加；而敲除正常TP53基因，IRF3活性會(huì)被抑制。
這就說明，正常的p53和突變的p53對先天免疫信號(hào)通路的調(diào)控作用完全是相反的。
好嘛，一突變就徹底變反派，p53，果然有你的。
那么突變的p53究竟是如何中斷cGAS/STING/TBK1/IRF3這條先天性免疫信號(hào)通路的呢？
進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，原來突變的p53直接與TBK1結(jié)合了，阻止了TBK1與STING和IRF3的合體。這個(gè)結(jié)合導(dǎo)致IRF3不能通過抱團(tuán)激活，進(jìn)而失去了繼續(xù)傳遞信息的能力。
原來如此。
論突變p53抑制先天免疫信號(hào)通路機(jī)制圖
而過表達(dá)TBK1的話，在一定程度上能恢復(fù)先天免疫信號(hào)的傳遞，抑制腫瘤的生長。
總的來說，這項(xiàng)研究成果揭示了突變p53蛋白不為人知的另一面。也給針對TP53突變開發(fā)抗癌藥物的研究人員，提供了新的研究思路。
或許在未來，我們能找到阻止突變p53蛋白TBK1結(jié)合的方法，重新釋放先天性免疫信號(hào)通路的抗癌能力。
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本文作者 | BioTalker
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