近年來，心血管疾病的發(fā)病率迅速增高，主要與人們不健康的生活方式導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，形成動脈粥樣硬化性斑塊有關(guān)，斑塊的進(jìn)展是發(fā)生急性冠狀動脈綜合癥（ACS）的主要原因。
冠狀動脈斑塊的發(fā)生
不健康的生活方式，高熱量、高膽固醇和精細(xì)碳水化合物的食物攝入多和運動少，導(dǎo)致肥胖，可以誘發(fā)高血壓、糖尿病和血脂異常，促凝，促炎和氧化應(yīng)激的有害因子釋放增多，造成血管內(nèi)皮損傷，細(xì)胞間隙和通透性增加，低密度脂蛋白（LDL）進(jìn)入血管內(nèi)皮下，同時單核細(xì)胞被吸引至內(nèi)皮下，并轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，后者表面的清道夫受體無負(fù)反饋的吞噬氧化修飾的LDL，形成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞聚集成脂肪條紋，脂肪條紋疊加便形成斑塊，吸煙會加速這一進(jìn)程?？刂坪梦ｋU因素，能避免或延緩斑塊的產(chǎn)生，如果致病因素沒有去除，斑塊便會逐漸增大，造成管腔狹窄。
冠心病多發(fā)生于70歲以上的老年人，但是如果有血脂異常，高血壓，糖尿病和吸煙中的任何一項危險因素，冠脈事件的發(fā)生就會提前10年，這些危險因素如果控制不好，數(shù)年內(nèi)便會發(fā)生血管內(nèi)膜和中層增厚的動脈硬化，10年左右便會出現(xiàn)LDL在內(nèi)皮下沉積形成斑塊，發(fā)生動脈粥樣硬化。
斑塊進(jìn)展
致動脈粥樣硬化的高血壓，血脂異常，糖尿病和吸煙等危險因素如果沒有控制好，LDL會更多地進(jìn)入血管內(nèi)皮下，使斑塊體積和斑塊中心的脂質(zhì)核增大，嚴(yán)重者出現(xiàn)脂質(zhì)核心壞死或斑塊內(nèi)出血，導(dǎo)致不同程度的管腔狹窄。斑塊中的LDL增多，脂質(zhì)核增大，會吸引更多的炎性細(xì)胞進(jìn)入斑塊內(nèi)，巨噬細(xì)胞，肥大細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等分泌白介素6，基質(zhì)金屬蛋白酶9和腫瘤壞死因子等，降解斑塊表面的纖維帽，當(dāng)斑塊的脂質(zhì)核心＞斑塊的40％，薄纖維帽＜65微米，傳統(tǒng)意義上稱為易損斑塊，后者容易導(dǎo)致斑塊進(jìn)展，發(fā)生破裂，形成血栓，斑塊近端與正常血管交界處為肩部，該處受到的剪切力最大，炎性細(xì)胞最多，易發(fā)生破裂，其次是斑塊周圍容易發(fā)生破裂，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，血壓下降5mmHg，斑塊肩部受到的剪切力便明顯下降，破裂可以減少14％。
大多數(shù)ACS發(fā)作前數(shù)月內(nèi)有斑塊進(jìn)展，體積增大，炎性介質(zhì)和脂質(zhì)成分增加，ACS由斑塊破裂引起的約占60％，斑塊表面侵蝕引起的占30％，由鈣化結(jié)節(jié)引起的約占5％。斑塊纖維帽薄，脂質(zhì)核心大（易損斑塊），炎性因子多，脂質(zhì)核心壞死＞10％，斑塊總負(fù)荷增加，斑塊內(nèi)出血和鈣化結(jié)節(jié)均容易引起斑塊進(jìn)展，與ACS和猝死的發(fā)生密切相關(guān)。斑塊進(jìn)展預(yù)測ACS較易損斑塊更敏感和特異。
有報道，心原性猝死患者解剖發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)上認(rèn)為的易損斑塊破裂僅有48％，而90％以上有心肌纖維化和癍痕形成，許多管腔狹窄達(dá)不到冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，薄纖維帽脂核大的易損斑塊破裂后愈合，沒有出現(xiàn)癥狀。ACS和猝死的發(fā)生還與纖維蛋白原等促凝物質(zhì)增加，高凝狀態(tài)，C一反應(yīng)蛋白等炎性物質(zhì)增多，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強等有關(guān)。有心室肥厚，心肌癍痕纖維化的患者出現(xiàn)急性心肌缺血損傷，更容易發(fā)生猝死，因為心肌纖維化和急性損傷均能造成心肌復(fù)極不均一，心肌細(xì)胞自律性增高，容易發(fā)生惡性心律失常。多數(shù)ACS患者并非嚴(yán)重的血管狹窄，狹窄不太嚴(yán)重，但有斑塊進(jìn)展，斑塊進(jìn)展預(yù)測ACS的特異性和敏感性遠(yuǎn)高于血管狹窄程度和心肌缺血范圍。
近年來有許多無創(chuàng)和有創(chuàng)檢查，特別是腔內(nèi)影像學(xué)應(yīng)用于臨床，能夠預(yù)測和識別斑塊的進(jìn)展。
冠狀動脈CT血管造影（CCTA），CCTA可以區(qū)分斑塊的性質(zhì)和斑塊負(fù)荷，斑塊密度低于管腔的灰色斑塊為脂質(zhì)斑塊，密度亮度高于管腔的斑塊為鈣化斑塊，以及兩者均有的混合斑塊。低衰減斑塊（CT值最低，CT值衰減＜30HU），反應(yīng)有大的脂質(zhì)壞死核心，最容易發(fā)生破裂。正性重塑是斑塊的外彈力膜和斑塊向管壁外擴張，管腔不狹窄，其發(fā)生與新生的斑塊纖維帽薄，巨噬細(xì)胞和壞死核心激增有關(guān)。餐巾紙環(huán)征是低密度斑塊外有高密度環(huán)（纖維成分達(dá)不到鈣化），多與斑塊內(nèi)新生血管多，斑塊內(nèi)出血，簿的纖維粥樣瘤和點狀鈣化有關(guān)，點狀鈣化是局灶鈣化最大直徑＜3mm，往往發(fā)生在罪犯血管部位。上述CCTA發(fā)現(xiàn)的低衰減斑塊，正性重塑斑塊，餐巾紙環(huán)征和非鈣化斑塊負(fù)荷增加都與斑塊進(jìn)展密切相關(guān)，明顯增加ACS的發(fā)生率。 血管壁和斑塊周圍脂肪組織衰減和斑塊表面溫度增加，反應(yīng)斑塊炎癥反應(yīng)活躍。
冠狀動脈血管內(nèi)超聲（IVSU），根據(jù)斑塊組織低中高回聲依次遞增，分為脂質(zhì)斑塊，纖維斑塊和鈣化斑塊。低回聲斑塊通常富含脂質(zhì)或斑塊內(nèi)出血，傳統(tǒng)上講的易損斑塊常為低回聲，薄纖維帽伴炎性細(xì)胞侵潤，脂質(zhì)核＞40％，或伴有脂質(zhì)核心壞死＞10％。鈣化斑塊通?；芈暢^周圍的外膜組織?；芈曀p現(xiàn)象是指在低中回聲斑塊（非鈣化斑塊）后出現(xiàn)回聲遞減，一般反應(yīng)有大的脂質(zhì)核。鈣化結(jié)節(jié)指突出管腔的高回聲表面不規(guī)則的團塊，伴有回聲衰減。上述易損斑塊，回聲衰減斑塊，鈣化結(jié)節(jié)和斑塊內(nèi)出血壞死均容易造成斑塊進(jìn)展，增加ACS的發(fā)生率。
光學(xué)相干斷層掃描（OCT），OCT組織分辯率高達(dá)10um，比ⅠVSU高10倍，更容易區(qū)分斑塊成分和性質(zhì)的改變，可以測量纖維帽厚度，定量纖維帽積聚的巨噬細(xì)胞和血小板，觀察有無斑塊表面纖維蛋白沉積和血栓，有無斑塊表面糜爛，纖維帽裂隙和破裂，有無鈣化，有利于識別進(jìn)展的斑塊，但其組織穿透力較ⅠVUS弱，對斑塊的整體觀弱于IVUS。血流儲備分?jǐn)?shù)（FFR），通過轉(zhuǎn)換測量的狹窄管腔兩端的壓力差，能夠分辨有沒有功能性心臟缺血，但不能判別有無斑塊的進(jìn)展。
斑塊的消退
斑塊的發(fā)生發(fā)展是一個動態(tài)過程，可以進(jìn)展，也可以發(fā)生逆轉(zhuǎn)。實驗觀察將猴子關(guān)在籠子里限制活動，并喂黃油等高熱量高脂食物，猴子動脈便會長斑塊，如果將這些猴子放回山上吃野果，活動自由，斑塊便會縮小或消退。
控制好各種危險因素，血糖、血脂和血壓控制達(dá)標(biāo)，注意健康的生活方式，少吃多動，戒煙，能有效減少斑塊的發(fā)生和進(jìn)展，甚至可使斑塊逆轉(zhuǎn)或消退，富含脂質(zhì)的斑塊較均質(zhì)鈣化的斑塊更容易發(fā)生逆轉(zhuǎn)。有報道，應(yīng)用他汀類藥物的病人，斑塊體積每年減少0～20%，而沒有用他汀的人，斑塊增長10%，斑塊沒有進(jìn)展者每年冠脈事件發(fā)生率＜1％，斑塊進(jìn)展，體積增大，炎性細(xì)胞和脂核增加者，每年冠脈事件發(fā)生率接近20％。
沒有冠心病的患者，是否應(yīng)用他汀類藥物預(yù)防斑塊的形成，要根據(jù)患者有無危險因素和靶器官損害，進(jìn)行危險分層后決定。40～75歲的2型糖尿病患者都應(yīng)該應(yīng)用他汀類藥物預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)生。
確診冠心病，冠脈管腔狹窄大于50%的患者，應(yīng)該把LDL一c降到1.4mmoⅠ／L以下，這樣能使斑塊內(nèi)的LDL一c向管腔轉(zhuǎn)移，纖維帽增厚，脂質(zhì)核心變小，斑塊內(nèi)的炎性細(xì)胞減少，斑塊穩(wěn)定性增加，LDL一c的清除主要是肝臟表面的LDL受體和血管內(nèi)皮下的巨噬細(xì)胞呑噬，LDL一c＜1.4mmoI／L能有效的減少斑塊的形成和進(jìn)展，越低斑塊越不易形成，LDL一c＜1mmoI／L，一般不影響正常的生理功能，但能明顯抑制斑塊的形成，對于合并高血壓的患者，如果能耐受，血壓應(yīng)該降到130／80mmHg以下，糖尿病患者，如果能耐受，糖化血紅蛋白應(yīng)該降到6.5％以下。病情不穩(wěn)定，斑塊進(jìn)展的患者更應(yīng)該改變不健康的生活方式，強化各項危險因素的控制達(dá)標(biāo)。
冠心病患者調(diào)脂藥最好選用能提高達(dá)標(biāo)率的強效他汀，如瑞舒伐他汀或阿托伐他汀，如果LDL一c不達(dá)標(biāo)，可以加用抑制膽固醇吸收的藥物依折麥布和／或增加膽固醇清除的PCSK9抑制劑。甘油三酯（TG）應(yīng)該降到＜1.2mmoI／L，如果TG和LDL一c都不達(dá)標(biāo)，可以加用高純度魚油制劑二十碳戊烯酸（EPA），EPA能降TG20％，冠脈事件下降約25％，該藥通過降TG，使小而密的LDL一c減少，高密度脂蛋白膽固醇增高，從而改變了致動脈粥樣硬化的脂蛋白表形，同時還有抗炎，抗凝，抗氧化應(yīng)激保護血管內(nèi)皮功能和緩解緊張情緒等藥物的多效性，EPA能夠減少斑塊內(nèi)炎性細(xì)胞，減少脂核體積和出血壞死，增加纖維帽厚度。如果LDL一c＜1.4mmoⅠ／L，仍然有ACS發(fā)作，應(yīng)該進(jìn)一步將LDL一c降到1mmol／L以下，多項研究發(fā)現(xiàn)，LDL一c＜1mmoI／L，能夠改善血管內(nèi)皮功能，使臨床事件進(jìn)一步減少，斑塊進(jìn)展停止或出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，新的斑塊不容易發(fā)生，單藥或多藥聯(lián)合能使絕大多數(shù)患者LDL一c＜1mmoI／L，且安全性良好，不增加認(rèn)知功能障礙，糖尿病，腫瘤，肝功能異常和肌損害等的發(fā)生。
我們觀察到許多病人經(jīng)過嚴(yán)格的生活方式管理和藥物治療，各項危險因素控制達(dá)標(biāo)，病情穩(wěn)定，ACS發(fā)生明顯減少，通過CCTA或造影觀察患者冠脈狹窄沒有進(jìn)展或發(fā)生逆轉(zhuǎn)，有一例慢性冠脈綜合征患者，冠脈造影左前降支近段對角支分叉處狹窄約80%， FFR0.79，未置入支架，聯(lián)合應(yīng)用瑞舒伐他汀，依折麥布和阿利西尤單抗3種調(diào)脂藥，低密度脂蛋白膽固醇維持0.8mmoI／L左右，嚴(yán)格戒煙，癥狀消失，兩年后冠脈CT顯示狹窄基本消失，該患者恢復(fù)的特別好，也不排除有斑塊內(nèi)滋養(yǎng)血管破裂，斑塊內(nèi)出血吸收有關(guān)。我們還觀察到兩例患者應(yīng)用他汀和阿利西尤單抗等藥物，LDL一c等危險因素控制很理想，LDL一c1mmoⅠ／L左右，但患者仍有胸痛發(fā)作，斑塊進(jìn)展，發(fā)生了不穩(wěn)定心絞痛，經(jīng)及時給予PCI等處理，順利康復(fù)，這兩例患者都有早發(fā)的冠心病家族史，脂蛋白a【Lp（a）】均高于正常的三倍，Lp（a）是LDL和載脂蛋白A通過二硫鍵的結(jié)合體，其升高主要與遺傳因素有關(guān)，是冠心病的獨立危險因素，有致動脈粥樣硬化和促凝作用，容易誘發(fā)冠心病和主動脈瓣狹窄，目前還沒有特效治療藥，有兩種新藥反義寡核苷酸抗體能降Lp（a）90%以上，目前正在做三期臨床試驗。PCSK9抑制劑可能通過抑制Lp（a）合成，降Lp（a）25%，如果LDL一c不達(dá)標(biāo)，又有Lp（a）升高的病人，應(yīng)該選用PCSK9抑制劑，減少ACS的發(fā)生。
降壓和降糖藥應(yīng)該選用能夠拮抗有害激素的藥物，這些藥具有多效性，降壓和降糖的同時還能夠抑制平滑肌細(xì)胞增殖，防治心肌纖維化，逆轉(zhuǎn)心臟重塑 ，減少心血管事件的發(fā)生，如SGLT2抑制劑達(dá)格列凈，RAS系統(tǒng)抑制劑替米沙坦等。
總 結(jié)
斑塊的發(fā)生和進(jìn)展主要和不健康的生活方式，血壓、血脂、血糖控制不好，吸煙和肥胖等有關(guān)，還與一些少見的危險因素如Lp（a）升高，同型半胱氨酸升高和早發(fā)的冠心病的家族史等有關(guān)，對病情不穩(wěn)定的患者，要認(rèn)真尋找各種原因，并給予及時的處理。
健康的生活方式，清淡飲食，量力而行適當(dāng)多運動，嚴(yán)格戒煙，緩解壓力，精神放松，控制好體重和各種危險因素，能有效預(yù)防斑塊的發(fā)生和進(jìn)展，有時能使斑塊逆轉(zhuǎn)或消退，避免或減少ACS的發(fā)生。清淡飲食多活動和戒煙有助于多種危險因素的控制，減少斑塊體積，減少脂質(zhì)核心，減輕斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)，增加纖維帽厚度，有助于斑塊逆轉(zhuǎn)和消退。
如果有惡化勞力型心絞痛發(fā)生，往往是多種危險因素沒有得到有效控制，有斑塊進(jìn)展，對這樣的患者，應(yīng)該盡快就醫(yī)，加強藥物治療，盡快控制各項危險因素達(dá)標(biāo)，必要時給予導(dǎo)管介入治療或外科干預(yù)，避免發(fā)生心肌梗死或猝死，ACS患者急性期處理罪犯血管，大約53％的患者還有嚴(yán)重狹窄的非罪犯血管，應(yīng)該近期給予積極的介入或外科干預(yù)，因為ACS患者不同于慢性冠脈綜合征，往往有多處進(jìn)展的斑塊，存在高凝，促炎和氧化應(yīng)激狀態(tài)，容易再次發(fā)生急性冠脈事件。
