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液體活檢（Liquid Biopsy），顧名思義，就是利用人體體液作為樣本來(lái)源檢測(cè)獲取相關(guān)疾病信息的技術(shù)。與傳統(tǒng)手術(shù)或穿刺相比，液體活檢具有安全性高、操作簡(jiǎn)便、成本低廉、支持重復(fù)抽樣等優(yōu)勢(shì)，是癌癥篩查領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究項(xiàng)目。只需抽取一管血就可以進(jìn)行診斷，極大的減輕患者痛苦，節(jié)約醫(yī)療資源。液體活檢目前主要聚焦于對(duì)血液中腫瘤循環(huán)細(xì)胞（Circulating Tumor Cell，CTC）和循環(huán)腫瘤DNA（Circulating Tumor DNA，ctDNA）的檢測(cè)。本研究提出了一種名為CancerSEEK的液體活檢方法，通過(guò)評(píng)估16個(gè)基因的ctDNA以及8個(gè)蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物來(lái)檢測(cè)八種常見(jiàn)的癌癥類型。

CancerSEEK從最初探索的數(shù)百個(gè)基因和41種可能的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物中，最終確定了16個(gè)基因片段和8種蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物。CancerSEEK包括兩個(gè)部分：第一部分是從血樣中獲得ctDNA的突變。預(yù)設(shè)61對(duì)引物，16個(gè)基因擴(kuò)增目標(biāo)區(qū)域的66-80個(gè)堿基對(duì)的DNA片段。特異標(biāo)記擴(kuò)增的產(chǎn)物，并將其與癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)中存在的體細(xì)胞突變參考序列進(jìn)行匹配；CancerSEEK第二部分是確定八個(gè)癌種蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物的水平。因?yàn)榧词故亲蠲舾械募夹g(shù)也很難檢測(cè)出早期腫瘤釋放的ctDNA。八種蛋白質(zhì)分別是是CA125，CEA，CA19-9，催乳素，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，骨橋蛋白，髓過(guò)氧化物酶和金屬蛋白酶組織抑制劑1。使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，10倍交叉驗(yàn)證方法進(jìn)行十次迭代確定敏感性和特異性的中位數(shù)。如果任何一個(gè)檢測(cè)基因發(fā)生突變或任何一個(gè)蛋白水平異常，則該患者的檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性。

研究招募了1005例非轉(zhuǎn)移的卵巢，肝臟，食道，胰腺，胃，結(jié)直腸，肺和乳腺癌患者。采集患者外周血，使用CancerSEEK進(jìn)行血液檢測(cè)，診斷前患者均未接受新輔助治療。患者年齡為22~93歲，中位年齡64歲，其中I、II、III期患者分別占比20%、49%和 31%。同時(shí)選取812名沒(méi)有癌癥病史的健康人（中位年齡55歲）作為對(duì)照組。

CancerSEEK的中位靈敏度對(duì)于II期癌癥為73%，對(duì)于III期癌癥為78%，對(duì)于I期癌癥為43%。

對(duì)于I期癌癥，靈敏度最高的是肝癌（100%），最低的是食管癌（20%）。8種常見(jiàn)癌癥總體靈敏度（發(fā)現(xiàn)癌癥的能力）的中位數(shù)為70%，其中卵巢癌最高，靈敏度98%，乳腺癌最低，為33%。

此前尚無(wú)法篩查5種癌癥 (卵巢癌，肝癌，胃癌，胰腺癌和食管癌) -應(yīng)用Cancerseek檢測(cè)的靈敏度在69%?98%之間。CancerSEEK的特異性> 99%，812名對(duì)照健康群中僅有7人檢測(cè)為假陽(yáng)性。

①  該研究結(jié)果雖然得到了一個(gè)看似理想的敏感性和特異性，但我們注意到研究人群中有80%的中晚期癌癥患者，可以檢測(cè)晚期癌癥并不意味著檢測(cè)將有助于發(fā)現(xiàn)早期癥狀性癌癥，更不用說(shuō)癥前病變，而且本方法對(duì)于I期癌癥的敏感性僅為43%。篩查環(huán)境中的大多數(shù)患者的疾病進(jìn)展程度較低，檢測(cè)的敏感性必然低于本研究報(bào)道的情況。試驗(yàn)中所檢測(cè)的癌癥相關(guān)蛋白實(shí)質(zhì)是反映組織的損傷，也同時(shí)可能出現(xiàn)在炎癥性疾病如關(guān)節(jié)炎患者身上。所以，在健康人群中CancerSEEK的假陽(yáng)性率可能會(huì)更高，不止1%。

② 另一個(gè)局限是分析人群和驗(yàn)證人群均使用的是一個(gè)數(shù)據(jù)集，屬于內(nèi)部驗(yàn)證。結(jié)果的外推行究竟如何，還不得而知。仍需要在不同的人群中進(jìn)行確認(rèn)。所以對(duì)于此研究結(jié)果仍需謹(jǐn)慎對(duì)待，不能過(guò)分樂(lè)觀。

③  蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物對(duì)靈敏度和特異性的貢獻(xiàn)沒(méi)有闡明，之前的經(jīng)驗(yàn)顯示，蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物對(duì)于早期的癌癥檢測(cè)效果不佳，如果它們對(duì)該試驗(yàn)高敏感度和特異度的貢獻(xiàn)顯著，則CancerSEEK應(yīng)用到臨床實(shí)踐進(jìn)行癌癥篩查的可能性會(huì)大打折扣。

所以對(duì)于本研究的發(fā)現(xiàn)，仍然定位為液體活檢是早期發(fā)現(xiàn)癌癥“潛在方法”可能更為合適，換言之，該研究并沒(méi)有真正推動(dòng)早期檢測(cè)領(lǐng)域的發(fā)展，仍然是一個(gè)有前途，但尚未被證實(shí)的技術(shù)。