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乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，治療方法的不斷革新很大程度改善了患者的總體生存和預(yù)后。約70%的乳腺癌患者為激素受體（hormone receptor， HR）陽(yáng)性和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）陰性。自首個(gè)CDK4/6抑制劑哌柏西利于2015年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)，CDK4/6抑制劑分子靶向藥物的應(yīng)用改變了HR陽(yáng)性HER-2陰性晚期乳腺癌的臨床治療模式，患者生存也獲得突破性改善。2018年美國(guó)臨床實(shí)踐中接受CDK4/6抑制劑+內(nèi)分泌一線治療的患者比例已達(dá)到48.7%，但在中國(guó)CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療臨床應(yīng)用相對(duì)滯后，為了加深臨床醫(yī)師對(duì)此類(lèi)藥物的認(rèn)知，國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專(zhuān)家委員會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì)組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?，制定了CDK4/6抑制劑臨床專(zhuān)家診療共識(shí)，介紹此類(lèi)藥物的作用機(jī)制、臨床獲益和不良反應(yīng)特征，指導(dǎo)臨床使用及療效的監(jiān)測(cè)并管理相關(guān)不良反應(yīng)。

CDK4/6抑制劑高效精準(zhǔn)地抑制乳腺癌細(xì)胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻斷Rb蛋白磷酸化，從而阻滯細(xì)胞周期從G1期到S期的進(jìn)程，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。同時(shí)，CDK4/6抑制劑抑制上游雌激素受體信號(hào)通路的表達(dá)，與內(nèi)分泌治療之間存在協(xié)同增效的作用，達(dá)到延緩和逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥。

CDK4/6抑制劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor， AI）的臨床研究（PALOMA-2、MONALESSA-2、MONARCH-3和MONALESSA-7）均入組一線治療的HR陽(yáng)性HER-2陰性晚期乳腺癌患者（表1）。盡管每個(gè)研究的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival,  PFS）略有差異，但與AI相比，CDK4/6抑制劑聯(lián)合方案均降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)近50%，風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）為0.54～0.58。目前，僅MONALEESA-7研究的總生存率有了初步結(jié)果，Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期患者隨訪42個(gè)月，總生存率分別為70.2%和46.0%，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降約30%，其他研究的總生存率結(jié)果尚未達(dá)到，但基于Flatiron電子病歷的美國(guó)真實(shí)世界研究，驗(yàn)證了哌柏西利在晚期一線治療中總生存時(shí)間（overall survival， OS）的獲益。

HR陽(yáng)性和HER-2陰性局部晚期和（或）轉(zhuǎn)移性乳腺癌且不合并內(nèi)臟危象的患者，均是CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的適用人群。中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)指南定義，內(nèi)臟危象是通過(guò)癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和疾病快速進(jìn)展評(píng)估的器官功能障礙。有癥狀、高腫瘤負(fù)荷的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移并不全是內(nèi)臟危象，內(nèi)臟危象是同時(shí)伴隨重要的器官損害，臨床上可能迅速導(dǎo)致器官功能衰竭，進(jìn)而危及生命，需要采取最快速有效的治療。內(nèi)臟危象包括：(1)肺淋巴管轉(zhuǎn)移并且靜息狀態(tài)下需要吸氧；(2)靜息時(shí)呼吸困難迅速加重，胸腔積液引流未能緩解；(3)彌漫肝轉(zhuǎn)移且膽紅素≥1.5倍正常上限（無(wú)膽道梗阻的情況下）；(4)廣泛的骨髓轉(zhuǎn)移；⑸腦膜轉(zhuǎn)移；⑹有癥狀的腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移。骨髓廣泛轉(zhuǎn)移臨床化療耐受性差的患者，可以考慮CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療。

基于CDK4/6抑制劑的臨床研究數(shù)據(jù)，輔助內(nèi)分泌治療期間復(fù)發(fā)、或輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束1年內(nèi)復(fù)發(fā)的HR陽(yáng)性和HER-2陰性晚期乳腺癌患者，均可考慮使用CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群或CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI治療。輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束1年后復(fù)發(fā)或初診即為轉(zhuǎn)移性的HR陽(yáng)性和HER-2陰性乳腺癌患者，可考慮CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI治療。化療和單藥內(nèi)分泌治療僅作為備選的傳統(tǒng)治療方案（圖1）。

根據(jù)FDA藥品說(shuō)明書(shū)，藥品介紹見(jiàn)表3。

CDK4/6抑制劑主要被肝藥酶CYP3A代謝，CYP3A抑制劑、誘導(dǎo)劑和敏感底物可能與CDK4/6抑制劑存在著相互作用。CYP3A抑制劑會(huì)降低CDK4/6抑制劑的代謝，使藥物濃度增加，導(dǎo)致不良反應(yīng)增加，CDK4/6抑制劑應(yīng)避免和強(qiáng)效CYP3A抑制劑聯(lián)用，如不能避免同時(shí)使用，應(yīng)降低CDK4/6抑制劑的使用劑量。CYP3A誘導(dǎo)劑會(huì)加快CDK4/6抑制劑的代謝，可能會(huì)影響CDK4/6抑制劑的療效，因此，CDK4/6抑制劑應(yīng)避免和強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)用。因CDK4/6抑制劑會(huì)增加CYP3A敏感底物的暴露量，CDK4/6抑制劑與治療指數(shù)較窄的底物聯(lián)合使用，可能會(huì)導(dǎo)致敏感底物的毒性增加，所以聯(lián)用時(shí)可能需要降低CYP3A敏感底物的劑量。聯(lián)合用藥的類(lèi)型和CDK4/6抑制劑使用的注意事項(xiàng)詳見(jiàn)表4。

CDK4/6抑制劑不良反應(yīng)類(lèi)型有所不同（詳見(jiàn)不良反應(yīng)管理內(nèi)容）?；谒幬锏牟涣挤磻?yīng)差異，特殊人群使用見(jiàn)表5。用于老年人群時(shí)，CDK4/6抑制劑在安全性方面均未觀察到與年輕人群的差異。臨床研究發(fā)現(xiàn)，Ribociclib可能引起QT間期延長(zhǎng)，所以合并心血管基礎(chǔ)疾病或者合并用藥的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用Ribociclib。阿貝西利常伴有腹瀉和增加靜脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，因此，要謹(jǐn)慎用于胃腸疾病患者以及合并有血栓或高凝狀態(tài)的乳腺癌患者。對(duì)于基礎(chǔ)骨髓功能欠佳的患者，要謹(jǐn)慎選擇哌柏西利和Ribociclib及其初始劑量。肝膽疾病的患者，在肝功能重度損傷的情況下CDK4/6抑制劑需要減量。CDK4/6抑制劑均具有胚胎毒性，孕婦禁用。

根據(jù)FDA藥品說(shuō)明書(shū)，CDK4/6抑制劑的臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)、頻率和相關(guān)管理建議見(jiàn)表6。CDK4/6抑制劑均需監(jiān)測(cè)血常規(guī)，尤其是在前2個(gè)治療周期；多重化療后的患者或者老年患者建議每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)。阿貝西利和Ribociclib還需要監(jiān)測(cè)肝功能，Ribociclib需要監(jiān)測(cè)心電圖和血清電解質(zhì)。

晚期患者注重療效的同時(shí)，同樣需要關(guān)注其治療相關(guān)不良反應(yīng)和生活質(zhì)量。CDK4/6抑制劑相關(guān)研究證實(shí)，其治療療效達(dá)到并超出了患者的預(yù)期，不良反應(yīng)與患者預(yù)期相當(dāng)或優(yōu)于預(yù)期，可以耐受。

CDK4/6抑制劑研究數(shù)據(jù)顯示，哌柏西利和Ribociclib治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少，阿貝西利最常見(jiàn)不良反應(yīng)為腹瀉，服用阿貝西利或Ribociclib都可能出現(xiàn)3～4級(jí)的肝轉(zhuǎn)氨酶升高，阿貝西利有5%患者出現(xiàn)靜脈栓塞，Ribociclib治療的患者中3%～7%出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)。CDK4/6抑制劑治療相關(guān)的間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease， ILD）或肺炎發(fā)生率較低，但出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，仍需要關(guān)注并隨訪。臨床實(shí)踐中不良反應(yīng)相應(yīng)管理見(jiàn)表7。

1.中性粒細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞減少是CDK4/6抑制劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)類(lèi)型，其中哌柏西利和Ribociclib中性粒細(xì)胞減少的比例最高，3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的比例為60%～66%。盡管臨床研究數(shù)據(jù)顯示，哌柏西利引起中細(xì)粒細(xì)胞減少的發(fā)生率較高，但中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率僅為1.8%。CDK4/6抑制劑的中性粒細(xì)胞減少在亞裔患者中發(fā)生率更高。PALOMA-2研究顯示，亞洲患者的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生比例高于非亞洲患者，阿貝西利的Monarch-plus研究顯示，中國(guó)患者中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高于全球患者。CDK4/6抑制劑引起骨髓抑制的機(jī)制不同于化療，CDK4/6抑制劑引起細(xì)胞周期阻滯，不引起細(xì)胞凋亡，停藥后骨髓細(xì)胞恢復(fù)增殖，中性粒細(xì)胞減少是可逆的，不會(huì)影響生活質(zhì)量。

專(zhuān)家組推薦意見(jiàn)：建議患者在中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1 000/mm³開(kāi)始CDK4/6抑制劑治療，治療期間每個(gè)周期的第1天和第14天監(jiān)測(cè)血常規(guī)。如果出現(xiàn)≤2級(jí)中性粒細(xì)胞減少，無(wú)需調(diào)整劑量；如果出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱或者4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，需要立刻停藥，待恢復(fù)至≤2級(jí)，降低1個(gè)劑量治療，可考慮使用粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor， G-CSF）治療；首次出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少，無(wú)需調(diào)整劑量，如果3級(jí)中性粒細(xì)胞減少再次出現(xiàn)，需要停藥待恢復(fù)至≤2級(jí)中性粒細(xì)胞減少，降低1個(gè)劑量治療。多重化療后的患者或者老年患者建議每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)。

2.腹瀉：阿貝西利最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉，3級(jí)腹瀉發(fā)生率為9%，腹瀉對(duì)患者的生活質(zhì)量有不良影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，阿貝西利治療后出現(xiàn)增生性腸病，其形態(tài)學(xué)特征為微絨毛嚴(yán)重喪失和腸上皮細(xì)胞空泡變性；而哌柏西利和Ribociclib對(duì)腸上皮細(xì)胞形態(tài)沒(méi)有影響，CDK9作為一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，可能介導(dǎo)了阿貝西利治療引起的腸道毒性和腹瀉。盡管目前沒(méi)有證據(jù)表明腸道損傷或腹瀉是否會(huì)影響患者腸道營(yíng)養(yǎng)吸收，但需要關(guān)注長(zhǎng)期出現(xiàn)此類(lèi)不良反應(yīng)是否會(huì)影響晚期腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)吸收。嚴(yán)重的腹瀉會(huì)引起電解質(zhì)紊亂，增加QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此腹瀉的管理需要重視。腹瀉分級(jí)（較基線）為1級(jí)：<4次/d；2級(jí)：4～6次/d；3級(jí)：>6次/d；4級(jí)危及生命。

專(zhuān)家組推薦意見(jiàn)：患者在首次出現(xiàn)稀便時(shí)開(kāi)始抗腹瀉治療，進(jìn)食軟質(zhì)易消化的食物，癥狀嚴(yán)重時(shí)及時(shí)就醫(yī)。通過(guò)止瀉藥物和調(diào)整CDK4/6抑制劑劑量可有效控制腹瀉。

3.QT間期延長(zhǎng)：嚴(yán)重QT間期延長(zhǎng)的患者有猝死風(fēng)險(xiǎn)。Ribociclib治療會(huì)增加心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)，包括QTcF>480 ms或QTcF>500 ms、與基線相比QT延長(zhǎng)>60 ms；而QT間期延長(zhǎng)通常會(huì)導(dǎo)致Ribociclib治療中斷和降低劑量。晚期乳腺癌患者暴露于多種含心臟毒性的化療藥物，因此，更容易發(fā)生心律失常或心功能障礙。Ribociclib治療時(shí)，為了監(jiān)測(cè)心臟事件，需要在治療的第1個(gè)周期的第1天和第15天以及后續(xù)治療周期的第1天監(jiān)測(cè)心電圖和血清電解質(zhì)，避免Ribociclib與已知具有延長(zhǎng)QT間期潛在風(fēng)險(xiǎn)的藥物聯(lián)用，尤其是抗心律失常藥物和其他已知可延長(zhǎng)QT間期的藥物。

4.靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism， VTE）：VTE事件包括深靜脈血栓、盆腔靜脈血栓、腦靜脈竇血栓、鎖骨下和腋靜脈血栓，下腔靜脈血栓以及肺栓塞。VTE的發(fā)生直接影響患者的生活質(zhì)量和長(zhǎng)期預(yù)后，患者死亡和并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。一項(xiàng)Meta分析對(duì)比了CDK4/6抑制劑或內(nèi)分泌單藥治療晚期乳腺癌，阿貝西利治療發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)最高，匯總風(fēng)險(xiǎn)比為6.77；哌柏西利和Ribociclib的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，分別為2.33和2.19；在早期乳腺癌阿貝西利輔助治療研究中也有2.3%的患者發(fā)生VTE，0.9%為肺栓塞。因此，CDK4/6抑制劑治療期間需關(guān)注和預(yù)防VTE的出現(xiàn)，監(jiān)測(cè)患者深靜脈血栓形成和肺栓塞的癥狀和指征，如有異常及時(shí)請(qǐng)相關(guān)科室會(huì)診并進(jìn)行藥物治療。如果血栓沒(méi)有危及生命，通?？梢岳^續(xù)抗腫瘤治療，同時(shí)根據(jù)相關(guān)科室意見(jiàn)進(jìn)行抗血栓治療。

5.肝毒性： Ribociclib的3～4級(jí)肝毒性反應(yīng)發(fā)生率略＞10%；阿貝西利的3～4級(jí)肝毒性發(fā)生率為3.8%～6.4%。因此建議，在Ribociclib或阿貝西利治療的前2個(gè)周期的第1天和第15天以及后續(xù)治療周期的第1天監(jiān)測(cè)肝功能。哌柏西利導(dǎo)致的肝毒性出現(xiàn)較少，通常不需要監(jiān)測(cè)肝功能。天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和（或）谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶分級(jí)：1級(jí)：1～3×ULN（正常值上限）；2級(jí)：＞3～5×ULN；3級(jí)：5～20×ULN；4級(jí)>20×ULN。

6．ILD：CDK4/6抑制劑治療相關(guān)的ILD發(fā)生率極低。哌柏西利、Ribociclib、阿貝西利相關(guān)的任何級(jí)別ILD或肺炎發(fā)生率分別為1.0%、1.1%和3.3%，3或4級(jí)IDL發(fā)生率分別為0.1%、0.3%和0.6%；哌柏西利無(wú)ILD致死病例，Ribociclib和阿貝西利引起的ILD死亡率分別為0.1%和0.4%。FDA特別警告，CDK4/6抑制劑治療期間可能出現(xiàn)ILD的風(fēng)險(xiǎn)。藥物誘導(dǎo)ILD分級(jí)：1級(jí)（輕度）：無(wú)癥狀，僅影像學(xué)表現(xiàn)；2級(jí)（中度）：有癥狀，但不干擾日常生活活動(dòng)；3級(jí)（重度）：有癥狀，且干擾日常生活活動(dòng)或有吸氧指征；4級(jí)（危及生命或致殘）：危及生命或需要呼吸機(jī)支持；5級(jí)（致死性）：死亡。

乳腺癌患者不僅承受疾病帶來(lái)的壓力，同時(shí)還要面對(duì)乳房缺失導(dǎo)致的心靈創(chuàng)傷。延長(zhǎng)生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量是晚期乳腺癌治療的兩大重要目標(biāo)，尤其是晚期乳腺癌患者，體能狀況可能較早期患者差，因此在治療的同時(shí)，更要關(guān)注治療對(duì)其生活質(zhì)量的影響。CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療并未明顯影響患者生活質(zhì)量，由于治療的有效性，可減輕患者疼痛，提高患者的生活質(zhì)量。中國(guó)各大指南和共識(shí)一致推薦，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療藥物用于HR陽(yáng)性和HER-2陰性晚期乳腺癌的一線治療，這積極推動(dòng)了CDK4/6抑制劑的臨床可獲得性，使廣大患者獲益。