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卵巢癌手術(shù)治療、化療和維持治療方面有哪些重要更新？全在這里！

在本次BOA/BOC線上大會(huì)上，昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院（云南省腫瘤醫(yī)院）楊宏英教授為我們?cè)斀饬?020 v1版美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）卵巢癌臨床診療指南的更新要點(diǎn)。

解讀指南之前，楊宏英教授首先為我們總結(jié)了目前的卵巢癌發(fā)病現(xiàn)狀。世界范圍內(nèi)，卵巢癌約占女性癌癥的4%，每年新發(fā)病例295.4萬(wàn)例，死亡184.8萬(wàn)例。卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)腫瘤中死亡率最高的一種，被稱為“沉默的殺手”。

世界范圍內(nèi)卵巢癌發(fā)病情況

因此，卵巢癌的全程管理非常重要。卵巢癌全程管理有三大關(guān)鍵策略：

• 手術(shù)盡可能達(dá)到R0；

• 足療程含鉑化療；

• 重視維持治療。

■ 一般手術(shù)原則

• 大部分情況下，卵巢癌手術(shù)首選開(kāi)腹手術(shù)，足夠長(zhǎng)的腹部垂直正中切口；

• 臨床早期且腫瘤體積小或評(píng)估新診斷晚期或復(fù)發(fā)的患者是否能達(dá)到最佳腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，可以由有經(jīng)驗(yàn)的婦瘤醫(yī)生進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)，手術(shù)不理想者應(yīng)中轉(zhuǎn)開(kāi)腹；

• 外科醫(yī)生應(yīng)在手術(shù)記錄中描述以下內(nèi)容：術(shù)前盆腔、腹部腫瘤的范圍，以及減瘤術(shù)后殘留病灶的部位、數(shù)量、大小和數(shù)目。

初治局限于卵巢或盆腔的浸潤(rùn)性上皮性卵巢癌手術(shù)，應(yīng)盡最大努力切除盆腔、腹部或腹膜后所有病灶：

• 抽取腹水或腹腔沖洗液行細(xì)胞學(xué)檢查，對(duì)腹膜表面進(jìn)行全面視診，切除大網(wǎng)膜；

• 切除子宮和雙附件，盡力完整切除腫瘤并避免腫瘤破裂；

• 期望并符合保留生育功能指征的患者，可考慮行單側(cè)附件切除術(shù)或切除雙側(cè)附件保留子宮；

• 切除腹膜后淋巴結(jié)至少達(dá)到腸系膜下動(dòng)脈水平，最好達(dá)到腎血管水平。

初治累及盆腔和上腹部的浸潤(rùn)性上皮性卵巢癌手術(shù)步驟：

• 盡最大努力切除所有盆腔、腹部和腹膜后腫瘤病灶，滿意減瘤術(shù)標(biāo)準(zhǔn)為殘余腫瘤病灶直徑＜1cm，盡量達(dá)到無(wú)肉眼殘留病灶（R0）；

• 切除能夠切除的腫大或可疑淋巴結(jié)，臨床陰性的淋巴結(jié)不需要切除（基于LION研究結(jié)果）；

• 盆腔外腫瘤病灶≤2cm者（即IIIB期）必須行雙側(cè)盆腔和主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)；

• 為達(dá)到滿意的減瘤術(shù)，可根據(jù)需要切除腸管、闌尾、脾臟、膽囊、部分肝臟、部分胃、部分膀胱、胰尾、輸尿管及剝除膈肌和其他腹膜；

• 減瘤術(shù)后殘余小病灶的卵巢上皮性癌或腹膜癌的患者，是腹腔化療的適應(yīng)癥，可以考慮在初次手術(shù)時(shí)放置腹腔化療導(dǎo)管。

淋巴結(jié)切除術(shù)：

• 對(duì)于局限于盆腔的卵巢癌以及保留生育功能，需進(jìn)行全面分期手術(shù)以排除隱匿性病灶；

• 對(duì)于累及盆腔和上腹部的卵巢癌，必須切除可疑轉(zhuǎn)移或增大的淋巴結(jié)，臨床陰性淋巴結(jié)可以不切除；腫瘤超出盆腔但轉(zhuǎn)移灶≤2cm者，需行盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)；

• 新輔助化療（NACT）后的中間型腫瘤減滅術(shù)（IDS）也應(yīng)盡量達(dá)R0水平，必須切除腫大或可疑淋巴結(jié)，切除初次診斷時(shí)有潛在轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。

可以不切除淋巴結(jié)的情況：

• 交界性腫瘤；

• 臨床明確的早期兒童/青春期生殖細(xì)胞腫瘤；

• 性索間質(zhì)腫瘤。

不全分期手術(shù)處理：

• 無(wú)殘留病灶的IA或IB期，若考慮觀察，需全面分期手術(shù)；

• 無(wú)殘留病灶的IC-IV期，需輔助治療；

• 疑似有殘留病灶且仍可切除，需行瘤體減滅術(shù)；

• 疑似有殘留病灶且無(wú)法切除，需行NACT+IDS。

■ NACT+IDS

IDS包括完成子宮切除術(shù)和雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)（BSO）與分期，應(yīng)在3~4個(gè)周期的NACT后實(shí)施IDS。

NACT：

• 2018年指南強(qiáng)調(diào)在第4療程前評(píng)估；

• 2019年指南：最好3療程，也可以根據(jù)醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)4~6療程；

• 2020年指南更新：①化療前必須有組織學(xué)證據(jù)，最好活檢，也可以用腹腔鏡評(píng)估；②不能活檢，則需腹水或胸水細(xì)胞學(xué)+CA125/CEA的比值＞25；③手術(shù)時(shí)機(jī)根據(jù)患者相關(guān)情況調(diào)整：化療3~4療程后病情緩解者，行IDS以及后續(xù)輔助治療；化療3~4療程后穩(wěn)定者，立即IDS或繼續(xù)化療至6療程再行IDS+術(shù)后化療；化療3~4療程后進(jìn)展者，按復(fù)發(fā)治療；④III期IDS后順鉑（100mg/m2）腹腔熱灌注化療。

無(wú)論NACT還是IDS，其目的都是手術(shù)爭(zhēng)取達(dá)到R0。

如何選擇NACT獲益人群：

• 通過(guò)影像或腹腔鏡評(píng)估，廣泛IIIC期無(wú)法達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)；

• IV期患者（切除率＜10%）；

• 全身狀況差，無(wú)法耐受手術(shù)的患者；

• 缺乏有經(jīng)驗(yàn)的婦瘤手術(shù)團(tuán)隊(duì)。

■ 選擇初始減瘤術(shù)（PDS）或NACT+間歇性減瘤術(shù)

晚期卵巢癌

• 估計(jì)能夠達(dá)到滿意減瘤的，可考慮行PDS；

• 在一線治療方案選擇中，NACT并非總是PDS的替代方案；

• 估計(jì)無(wú)法手術(shù)或滿意減瘤可能性較低的，可考慮先予以化療；

• 病理類型和基因突變狀態(tài)也可能影響患者治療方案的選擇。

■ 二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)

盡管GOG213研究結(jié)果不支持二次手術(shù)，歐洲D(zhuǎn)ESKTOP III研究則顯示鉑敏感復(fù)發(fā)（PSR）卵巢癌行二次減瘤術(shù)，患者可有無(wú)進(jìn)展生存（PFS）獲益；總生存（OS）數(shù)據(jù)還不成熟。

2020美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)議上，DESKTOP III研究公布的結(jié)論支持二次手術(shù)：

• 對(duì)于無(wú)鉑間期＞6個(gè)月以及通過(guò)AGO評(píng)分篩選的患者，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)可顯著延長(zhǎng)患者的OS及PFS；

• 僅在手術(shù)完全切除的患者中觀察到OS獲益，且獲益最多（若達(dá)到完全切除，中位OS延長(zhǎng)12個(gè)月以上）；

• 強(qiáng)調(diào)優(yōu)化選擇患者（例如通過(guò)AGO評(píng)分）以及優(yōu)化選擇擁有專業(yè)知識(shí)和更大概率取得完全切除的醫(yī)療中心的重要性。

因此，2020NCCN指南指出，可以選擇二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的條件為：

• PSR（初次化療結(jié)束后＞6~12個(gè)月復(fù)發(fā)）；

• 孤立（或局限性）病灶適合完全減滅；

• 無(wú)腹水。

鼓勵(lì)病人參加臨床試驗(yàn)，評(píng)估二次減瘤術(shù)是否能真正獲益。

• 2020年指南基本維持既往的化療原則和化療指征不變，但詳細(xì)規(guī)定了化療藥物的劑量；按臨床病理分期將化療方案按照首選推薦、其他推薦以及特定條件下有用方案進(jìn)行分類，并將其表格化，更加有利于婦瘤科醫(yī)生的臨床應(yīng)用。

• 2020年指南推薦惡性性索間質(zhì)腫瘤初始及復(fù)發(fā)后化療首選為TC方案（EP方案也列為2A證據(jù)；而B(niǎo)EP方案后移到特定條件下有用的選擇）。癌肉瘤化療首選為TC紫杉醇175mg/m2卡鉑方案。

不同分期和類型卵巢癌化療方案見(jiàn)表1~3：

表1 I期卵巢上皮性癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌初始全身治療方案

對(duì)于I期患者：高級(jí)別漿液性，建議6個(gè)周期；所有其他卵巢癌類型，3~6個(gè)周期。

表2 II~IV期卵巢上皮性癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌初始全身治療方案

表3 卵巢上皮性癌（包括特殊情況）/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌化療方案

對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的化療方案，則是基于鉑敏感與否來(lái)進(jìn)行分類選擇，見(jiàn)表4~6：

• 鉑難治：鉑類治療中或結(jié)束鉑類治療4周內(nèi)疾病進(jìn)展；

• 鉑耐藥復(fù)發(fā)：結(jié)束鉑類治療1~6個(gè)月疾病進(jìn)展；

• 鉑部分敏感復(fù)發(fā)：結(jié)束鉑類治療6~12個(gè)月疾病進(jìn)展；

• PSR：結(jié)束鉑類治療12個(gè)月以上疾病進(jìn)展。

表4 PSR卵巢上皮性癌（包括少見(jiàn)病理類型）/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌全身治療方案

鉑敏感方案的選擇原則：

• 初始一線方案均可選擇；

• 首選含鉑聯(lián)合方案；

• 鉑類仍首選卡鉑或順鉑；

• 至少6療程；

• 不推薦體外藥敏檢測(cè)；

• 美國(guó)以含有PLD和貝伐單抗方案最常用；

• 治療目標(biāo)是盡量延長(zhǎng)無(wú)鉑間期。

表5 鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌（包括少見(jiàn)病理類型）/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌全身治療方案

表6 鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌推薦藥物

非鉑類單藥化療：

• 無(wú)首選化療藥物；

• 權(quán)衡藥物的療效和毒性；

• 特別關(guān)注患者生存質(zhì)量；

• 鼓勵(lì)患者加入臨床試驗(yàn)。

少見(jiàn)病理類型卵巢惡性腫瘤的化療方案見(jiàn)表7~10：

表7 2020NCCN惡性生殖細(xì)胞腫瘤初始治療方案

表8 2020NCCN惡性生殖細(xì)胞腫瘤復(fù)發(fā)治療方案

表9 2020NCCN惡性性索間質(zhì)腫瘤初始治療方案

表10 2020NCCN惡性性索間質(zhì)腫瘤復(fù)發(fā)治療方案

■ 一線維持治療

PARP抑制劑從PSR走到一線：

• 新增尼拉帕利，奧拉帕利+貝伐單抗用于一線維持；首次一線引入同源重組缺陷（HRD）檢測(cè)；

• 貝伐單抗推薦減少，單藥僅用于既往使用貝伐且BRCA野生型/未知。

卵巢癌初治后一線維持治療（表11）：

• 適用于II-IV期患者初始治療完全緩解/部分緩解（CR/PR）者，不適用于I期、穩(wěn)定和進(jìn)展者；

• 存在胚系和/或體系BRCA1/2突變提示需要維持治療；

• 在沒(méi)有BRCA1/2突變的情況下，HRD狀態(tài)可能提供關(guān)于PARP抑制劑治療獲益程度的信息（2B類證據(jù)）。

表11 II~IV期卵巢癌初始治療后CR/PR的維持治療 

■ 其他靶向治療

• 抗血管生成藥物：以貝伐單抗為代表，幾乎適用于所有實(shí)體腫瘤，并不需要依賴腫瘤基因檢測(cè)結(jié)果。在卵巢癌一線化療中加上貝伐單抗可提高緩解率，擴(kuò)大PARP抑制劑適用人群，化療緩解后可選擇奧拉帕利+貝伐單抗或尼拉帕利單藥維持治療。

• 免疫治療：目前免疫治療在卵巢癌治療中使用率還不高，需根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果選擇可能有效的靶向藥。

■ 其他更新點(diǎn)

• 低級(jí)別漿液性/子宮內(nèi)膜樣癌術(shù)后可選擇化療或激素治療；

• 可選擇冰帽冷卻頭皮減少脫發(fā)；

• 惡性生殖細(xì)胞腫瘤中非無(wú)性細(xì)胞瘤的隨訪時(shí)間縮短：術(shù)后2年內(nèi)間隔為2個(gè)月；

• 黏液性癌檢查項(xiàng)目增加CA199，初次手術(shù)時(shí)闌尾外觀有異常才切除。

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道