自1977年9月，Gruentzig首次開展經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)治療冠心病以來，介入治療冠心病迅速在世界范圍內(nèi)普及。我國自1984年開展冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療，目前每年約有30~40萬冠心病患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈介入治療。面對這一新的冠心病人群，如何發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，進(jìn)一步改善患者的預(yù)后，成為中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合普遍灌注的問題。
一、冠心病介入治療改善了局部狹窄，但損傷修復(fù)產(chǎn)生了新的問題
介入治療治療冠心病，由單純球囊擴(kuò)張發(fā)展為金屬支架、藥物涂層支架、生物可降解支架，新近又研發(fā)了可回收支架等，減少了再狹窄形成；新的抗血栓形成藥物如氯吡格雷、普拉格雷等應(yīng)用于臨床，減少了介入支架置入后心血管病血栓性事件的發(fā)生。但急性冠脈綜合征介入治療后嚴(yán)格按照現(xiàn)代指南進(jìn)行藥物干預(yù)，一年內(nèi)心血管病事件的發(fā)生率仍在10~％13％左右，說明介入治療后冠心病雖然針對性解決了冠狀動(dòng)脈的局部狹窄，一時(shí)改善了心肌血供，但由于球囊擴(kuò)張和支架置入導(dǎo)致了血管壁損傷，促進(jìn)了血小板活化和血栓形成，也導(dǎo)致了許多新的問題產(chǎn)生，促使人們進(jìn)一步深化研究，以進(jìn)一步提高療效。
1.支架置入后再狹窄形成：球囊擴(kuò)張和支架置入后再狹窄，自介入治療開展以來一直是普遍灌注的問題，盡管半年內(nèi)再狹窄發(fā)生率目前已降至5％~10％左右。其發(fā)生機(jī)制涉及血管彈性回縮、血栓形成、平滑肌過度增生和炎性反應(yīng)修復(fù)等諸多方面。目前防治再狹窄形成，主要是藥物涂層支架的應(yīng)用和新型材料支架的研發(fā)方面，藥物干預(yù)包括抗血小板、抑制脂質(zhì)氧化、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等，皆沒有帶來陽性結(jié)果。而且，隨著藥物涂層支架的普遍應(yīng)用，血管內(nèi)皮化延遲，再狹窄發(fā)生時(shí)間延長，仍是介入治療后難以避免的一個(gè)問題。
2.血栓形成：球囊擴(kuò)張及支架植入造成血管壁損傷，血管內(nèi)膜撕裂，血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性破壞，導(dǎo)致內(nèi)皮下細(xì)胞外基質(zhì)暴露于血液，促進(jìn)了血小板活化、黏附聚集，分泌各種凝血因子和黏附因子，激活凝血酶，從而產(chǎn)生血管附壁血栓。血栓形成造成部分患者心血管病事件發(fā)生，甚至心血管病猝死等。雖然新的抗血小板藥和抗凝藥不斷應(yīng)用于臨床，但由于患者的依從性、耐受性和抗血小板藥抵抗等問題，近、遠(yuǎn)期血栓事件仍具有較高的發(fā)生率。
3.心肌組織無灌注：介入治療進(jìn)行梗死相關(guān)動(dòng)脈血運(yùn)重建后，有超過25％的患者發(fā)生心肌組織無復(fù)流（no-flow）和緩慢復(fù)流（slow-flow）現(xiàn)象。其機(jī)理雖不十分清楚，但一般認(rèn)為和如下病理環(huán)節(jié)有關(guān)：①溶栓或介入治療時(shí)，血栓或粥樣斑塊碎片隨血流到血管遠(yuǎn)端，栓塞微小血管，且纖維蛋白溶解導(dǎo)致游離凝血酶水平升高，血小板活化釋放生物活性因子使微循環(huán)血管痙攣，心肌組織微血管血流滯緩或血栓形成，導(dǎo)致無血流灌注；②中性粒細(xì)胞活化和聚積，釋放氧自由基和炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致微血管損傷、血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、粒細(xì)胞阻塞，影響心肌組織微血管的灌注；③補(bǔ)體活化，引起缺血后心肌細(xì)胞壞死；④選擇素和整合素粘附作用，加強(qiáng)血栓形成和心肌組織細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。圍繞冠心病血運(yùn)重建后心肌組織水平的灌注，近年來進(jìn)行了了系列介入和藥物干預(yù)探索：介入干預(yù)如動(dòng)脈粥樣硬化斑快碎片和微血栓抽吸術(shù)等；藥物干預(yù)應(yīng)用于臨床的有ADP誘導(dǎo)血小板聚集的拮抗劑氯吡格雷、血小板膜糖蛋白受體Ⅱb/Ⅲa拮抗劑、鈣拮抗劑和腺苷制劑等，但皆未能獲得真正理想的效果。在基因治療方面，基因治療集中于心肌組織毛細(xì)血管的再生，如血管內(nèi)皮衍化生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子等，實(shí)驗(yàn)研究顯示有一定效果，但臨床安全性、穩(wěn)定性和可靠性等問題仍需大量研究解決；骨髓造血細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和間葉干細(xì)胞植入壞死心肌周邊組織，證明有改善AMI后心室重構(gòu)、促進(jìn)心肌毛細(xì)血管再生，提高心臟收縮舒張功能的作用，部分小樣本臨床觀察證明有較好的治療作用，顯示有廣闊的臨床治療應(yīng)用前景。但其植入后能否和原有心肌細(xì)胞有機(jī)融合為一體，產(chǎn)生正常持久的收縮和舒張效應(yīng)及穩(wěn)定的電生理功能，仍需進(jìn)一步臨床觀察。
4.冠狀動(dòng)脈臨界病變和小血管病變：冠狀動(dòng)脈臨界病變，是指冠狀動(dòng)脈狹窄程度小于50％的病變。雖然狹窄程度小于50％的病變，目前臨床不主張進(jìn)行介入治療干預(yù)，但大量研究表明。68-70％的急性心肌梗死患者發(fā)生于冠狀動(dòng)脈狹窄程度為臨界病變的患者。有研究認(rèn)為，當(dāng)臨界病變冠狀動(dòng)脈面積＜4mm2時(shí)，心血管事件發(fā)生率為4％，靶血管重建率為2.8％。357例臨界病變的患者，1年隨訪后由血管內(nèi)超聲檢查后確定介入治療干預(yù)者300例。因此對于臨界病變，如何正確及時(shí)干預(yù)，目前干預(yù)決策的選擇仍較為困難。冠狀動(dòng)脈小血管病變和彌漫性病變，多不適和冠狀動(dòng)脈介入治療，此部分患者目前僅適合藥物保守治療。
5.冠脈局部病變是全身病變的局部反應(yīng)：冠心病雖然病變在于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄、堵塞或痙攣等，但冠心病是全身代謝性疾病，脂質(zhì)代謝、糖代謝、凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)，甚至于抑郁等精神方面的問題，也有大量的證據(jù)會(huì)影響冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。介入治療僅可解決冠狀動(dòng)脈局部病變，對于發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病理基礎(chǔ)，仍需要系統(tǒng)綜合的藥物干預(yù)。我們利用大鼠心肌缺血模型，進(jìn)行缺血心肌基因差異性表達(dá)的研究，發(fā)現(xiàn)涉及代謝、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、血栓形成等的142個(gè)基因發(fā)生改變，如何有效進(jìn)行干預(yù)，以預(yù)防缺血后損傷的不良結(jié)果，保護(hù)心功能，目前現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)的積極抗血小板、強(qiáng)化降脂等幾個(gè)單一靶向的綜合治療，仍未能達(dá)到理想目的。部分單一靶向的強(qiáng)化干預(yù)，例如強(qiáng)化抗血小板、更積極的降低血脂等是否可致發(fā)遠(yuǎn)期、全身的不良效應(yīng)，目前的評價(jià)還缺少令人十分信服的證據(jù)。
二、中西醫(yī)結(jié)合治療的介入治療冠心病的優(yōu)勢
冠心病是全身代謝性疾病，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是慢性炎癥反應(yīng)長期修復(fù)的結(jié)果，單純改善改善冠狀動(dòng)脈局部血流動(dòng)力學(xué)的治療模式顯然不能完全解決冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的病理基礎(chǔ)，甚至?xí)?dòng)或加速其潛在的病理改變。因此，僅以冠狀動(dòng)脈局部血流的恢復(fù)作為介入治療成功與否的標(biāo)準(zhǔn)，忽視其病變發(fā)生的基礎(chǔ)，不可能解決患者的終身問題。傳統(tǒng)中醫(yī)藥是在整體辨證的指導(dǎo)下，根據(jù)患者氣血陰陽的偏盛偏衰進(jìn)行藥物治療，雖然中藥治療的具體病理環(huán)節(jié)不十分明確，但其眾多成分綜合作用的效應(yīng)在一定程度上可補(bǔ)充西醫(yī)單一病理環(huán)節(jié)干預(yù)的不足。我們前期利用家兔、大鼠再狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化模型研究表明，活血化瘀、益氣活血、活血解毒中藥可作用于血管平滑肌細(xì)胞增生、血小板活化、血栓形成、血管內(nèi)皮功能、脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)和血管重構(gòu)等多個(gè)環(huán)節(jié)，顯示有一定的整體綜合作用的優(yōu)勢。由此，自國家八五攻關(guān)以來，圍繞介入治療后再狹窄形成，我們按照現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)的理念進(jìn)行了系列臨床研究，以客觀評價(jià)中藥在干預(yù)介入治療冠心病方面的優(yōu)勢。
國家“八五”至“十五”攻關(guān)期間，陳可冀院士帶領(lǐng)的課題組根據(jù)冠心病介入治療后血管內(nèi)膜增生、血小板活化、血栓形成等病理改變及患者舌質(zhì)紫暗、瘀斑，舌下脈絡(luò)曲張等表征，認(rèn)為屬于血瘀證的范疇，采用傳統(tǒng)活血化瘀名方血府逐瘀湯制劑進(jìn)行干預(yù)，證明有一定的預(yù)防再狹窄形成和心絞痛復(fù)發(fā)的作用。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步優(yōu)化處方，采用川芎、赤芍的有效部位組成芎芍膠囊，進(jìn)行臨床多中心、隨機(jī)雙盲對照的臨床研究，隨訪一年觀察，證明在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，結(jié)合中藥芎芍膠囊治療，可顯著降低再狹窄形成，減少心絞痛復(fù)發(fā)。同時(shí)證明患者血瘀證的輕重是發(fā)生再狹窄的一個(gè)中藥因素，也說明患者整體表征和潛在的局部病變相互一致。
國家十一五期間，根據(jù)急性冠脈綜合征（ACS）患者局部介入治療后，血運(yùn)回復(fù)，局部血栓留滯，血小板進(jìn)一步活化、粘附聚集等病理改變、血管內(nèi)皮功能異常及患者多存在乏力、氣短、舌質(zhì)暗紅等臨床表征，病證結(jié)合進(jìn)一步拓展中醫(yī)病機(jī)，認(rèn)為其主要病機(jī)為“留在瘀、虛在氣”。為此，我們進(jìn)行了益氣活血中藥（心悅膠囊+復(fù)方川芎膠囊）結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療干預(yù)介入治療后ACS的設(shè)計(jì)13個(gè)中心800多例患者的隨機(jī)對照、國際注冊的臨床研究，證明在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，結(jié)合益氣活血中藥干預(yù)，可進(jìn)一步降低ACS患者1年內(nèi)心血管事件發(fā)生率，和單純西醫(yī)常規(guī)治療相比，主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率絕對降低了3.50％，次要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率絕對降低了3.30％；可明顯改善介入后患者患者的生存質(zhì)量，同時(shí)對中醫(yī)癥狀和血瘀證計(jì)分亦有明顯的改善作用。
急性心肌梗死（AMI）急診血運(yùn)重建后后心肌組織無復(fù)流（no-reflow）和血流緩慢（slow-flow）現(xiàn)象，即心外膜冠狀動(dòng)脈再通，造影示冠脈血流TIMI 3級者，仍有超過25％的患者不能獲得滿意的血流灌注，是影響心肌梗死預(yù)后的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)。國家十五期間，我們采用心臟聲學(xué)顯影超聲的方法，以心肌組織灌注為主要指標(biāo)，進(jìn)行多中心、隨機(jī)雙盲對照的臨床研究，隨訪半年，證明證實(shí)益氣活血中藥（心悅膠囊+復(fù)方丹參片）可明顯改善患者血運(yùn)重建后的心肌組織灌注，保護(hù)室壁運(yùn)動(dòng)功能和生存質(zhì)量，從心肌組織灌注水平，證明了西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合益氣活血治療的優(yōu)勢。
近年來，圍繞冠心病介入治療后的主要病理環(huán)節(jié)，國內(nèi)開展多方面的基礎(chǔ)研究，證明中醫(yī)藥可干預(yù)介入后的炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮反應(yīng)性增生、細(xì)胞凋亡、血管內(nèi)皮功能、血管重構(gòu)和血栓形成等，顯示有良好的應(yīng)用前景、我們采用中藥涂層支架進(jìn)行中國小型豬冠狀動(dòng)脈介入干預(yù)，證明中藥抑制血管內(nèi)膜增生和促進(jìn)血管內(nèi)皮化方面，較西藥雷帕霉素有一定的優(yōu)勢。顯示有良好的應(yīng)用前景。如何按照循證醫(yī)學(xué)理念，科學(xué)評價(jià)臨床安全性和療效優(yōu)勢，進(jìn)而轉(zhuǎn)化應(yīng)用，當(dāng)是今后研究的一個(gè)中藥任務(wù)。
