化療是抗腫瘤治療的主要手段之一，通過(guò)化療往往可使患者疾病得到控制。乳腺癌治療中化療也扮演中非常重要的角色，經(jīng)常先行化療控制腫瘤，之后進(jìn)行手術(shù)，這是普遍接受的治療策略。
近日發(fā)表在《科學(xué)》子刊《Science Translational Medicine》上的一項(xiàng)研究或顛覆了這一常識(shí)。該研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌術(shù)前化療，可能反而增加癌癥轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。
? 研究詳情 ?
愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的研究者注意到，一方面在化療方案中添加紫杉醇后，顯著提高患者的完全緩解率，但并未提高患者的總生存率。另一方面，類似于紫杉醇的化療藥物竟與血管生成、腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)。這讓研究者百思不得其解，也促使他們開(kāi)展了這項(xiàng)研究。
首先，研究者在小鼠模型中證實(shí)了紫杉醇的療效。在多種不同類型的乳腺癌小鼠模型中，研究人員分析了大量的生理指標(biāo)，并確認(rèn)紫杉醇的確可控制腫瘤生長(zhǎng)。在所有的小鼠模型里，腫瘤的生長(zhǎng)均得到延緩。
然而研究者卻發(fā)現(xiàn)，在紫杉醇的治療后，小鼠體內(nèi)的“腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境”有所增多?！澳[瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境”是一種在乳腺癌轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的生理特征，這種微環(huán)境由三類交織在一起的不同細(xì)胞組成：一類是表達(dá) MENA 蛋白的腫瘤細(xì)胞，一類是血管周圍的巨噬細(xì)胞，另一類則是內(nèi)皮細(xì)胞。這三種細(xì)胞的密度和乳腺癌轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)掛鉤?；熕幬镒仙即季箷?huì)增加腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境，這出乎了所有人的意料。
為了解釋這一奇怪的現(xiàn)象，研究人員又進(jìn)一步分析微環(huán)境中，哪些細(xì)胞出現(xiàn)了異常增加。實(shí)驗(yàn)表明，紫杉醇影響了腫瘤間巨噬細(xì)胞的密度。后續(xù)的研究則表明，新增的巨噬細(xì)胞中，帶有 TIE2/VEGF 的巨噬細(xì)胞比例尤其多。這些結(jié)果提示，紫杉醇化療可能促進(jìn)血管生成，從而在抑制腫瘤生長(zhǎng)的同時(shí)，不小心為日后腫瘤的卷土重來(lái)鋪平了道路。
為了進(jìn)一步評(píng)估紫杉醇化療對(duì)小鼠血管生成的影響，研究人員通過(guò)熒光標(biāo)記的方法，分析在固定時(shí)間內(nèi)，血管由于異常生長(zhǎng)而出現(xiàn)破裂的次數(shù)。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在接受紫杉醇治療的 9 個(gè)小鼠樣本中，有 4 個(gè)出現(xiàn)了血管破裂，占總體比例的 45%。而在對(duì)照組的 10 個(gè)小鼠樣本中，這一數(shù)字是 0。
在晚期腫瘤中，血管的破裂是一個(gè)很常見(jiàn)的現(xiàn)象，這也利于癌細(xì)胞的傳播。然而，研究中所使用的均為早期乳腺癌小鼠模型。出現(xiàn)如此高頻率的血管破裂，就很異常了。研究人員認(rèn)為，紫杉醇化療正是由于增加了腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境中的血管通透性，才使得癌細(xì)胞傳播和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)上升。
糟糕的是，這一現(xiàn)象似乎并不限于紫杉醇化療。研究人員進(jìn)一步探索了其他化療藥物對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響，并發(fā)現(xiàn)多柔比星/環(huán)磷酰胺等幾種常用的化療藥物，情況與紫杉醇類似。這樣看來(lái)，化療增加腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，具有一定的普遍性。
讀到這里，一些讀者可能會(huì)指出，這都是小鼠實(shí)驗(yàn)，不一定在人類患者中有普適性。研究人員也想到了這點(diǎn)。因此，他們進(jìn)一步分析了人類患者中的數(shù)據(jù)。在一項(xiàng)研究中，研究者分析了20例ER+/HER2- 的乳腺癌患者的“腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境”密度。這些患者先是每周接受紫杉醇化療，連續(xù)治療 12 周，然后再接受4周期多柔比星/環(huán)磷酰胺方案治療。化療后，患者病灶的確有縮小，但研究人員發(fā)現(xiàn)，大部分患者的“腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境”評(píng)分顯著上升，有5例患者的評(píng)分上升了5倍之多。這些數(shù)據(jù)證實(shí)，化療會(huì)增加人類患者乳腺癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，為乳腺癌患者帶來(lái)預(yù)料之外的長(zhǎng)期不良影響。
研究意義 ??
既然腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞中TIE2/VEGF 的表達(dá)會(huì)增多，那么是否抑制 TIE2可減少“腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境”的增多?為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究者找到已得到美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的 TIE2 抑制劑 Rebastinib，并將其用于小鼠模型。結(jié)果如他們所料，表達(dá) TIE2/VEGF 的巨噬細(xì)胞果然變少了，血管破裂等異?，F(xiàn)象完全消失。這些數(shù)據(jù)表明，Rebastinib 與紫杉醇等化療藥物聯(lián)用，有望在起到控制疾病的同時(shí)，做到不增加腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。
當(dāng)然，研究者也表示，還需要更多的研究，驗(yàn)證這一策略在人體中的可行性。此外，醫(yī)生們也可以考慮改變目前的乳腺癌治療策略，比如先行手術(shù)，再對(duì)患者進(jìn)行化療。
（編譯 王靚）
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