文章來源：生物谷
【1】Cancer Res：影響腫瘤微環(huán)境的關鍵受體信號通路
新聞閱讀：Beta-adrenergic receptor signaling affects tumor microenvironment
根據最近發(fā)表在《Cancer Research》雜志上的一篇文章，研究者們發(fā)現宿主免疫細胞中的β2腎上腺素受體（β2-adrenergic receptor）信號通路能夠調節(jié)腫瘤微環(huán)境中的CD8陽性T細胞的比例以及功能的分化。
該研究的作者是來自美國紐約的Roswell Park癌癥研究中心的Mark J. Bucsek，等人。Mark J. Bucsek與同事們通過利用生理學、藥理學以及遺傳學等方面的手段，成功地在兩種前臨床小鼠腫瘤模型中降低了腎上腺素的壓力信號。
研究者們發(fā)現，通過降低β2腎上腺素受體信號的活性，能夠促進腫瘤微環(huán)境中的免疫耐受狀態(tài)向免疫激活的狀態(tài)發(fā)生轉變。通過小鼠實驗，他們觀察到該信號水平的降低會導致腫瘤微環(huán)境中CD8陽性的T細胞相對于CD4陽性T細胞的比例的上調，此外，腫瘤間質中CD8陽性T細胞比例上升的同時還伴隨著細胞免疫活性的增強，以及CD8陽性T細胞表面PD-1受體表達水平的降低。這一轉變標志著腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞打破了PD-1的免疫檢查點的阻斷。
【2】Nat Sci Rev：靶向腫瘤微環(huán)境或有望開發(fā)出新型癌癥納米診斷技術
doi：10.1093/nsr/nwx062
在全球范圍內，癌癥是引發(fā)人類死亡的主要原因，當前主流的癌癥療法，比如手術、化療和放療等僅會表現出有限的治療效果，當然這部分取決于腫瘤生物學的復雜性和異質性。近幾十年來，隨著納米技術的快速發(fā)展，如今納米醫(yī)學受到了科學家們越來越多的關注，研究人員希望納米醫(yī)學能夠幫助快速開發(fā)新型的個體化療法來進行更加有效且可靠的癌癥診斷及治療。
正常細胞能夠通過氧化磷酸化過程來獲取能量，而腫瘤細胞則不像正常細胞，其會通過適應不同種類分布的腫瘤血管誘發(fā)的氧氣供應不足的環(huán)境，利用不依賴氧氣的糖酵解過程獲取能量來生存，通過這種致癌的代謝，腫瘤細胞就會產生大量乳酸鹽，以及過量的質子和二氧化碳，這些因素能夠共同增強細胞胞外腫瘤微環(huán)境（TME）的酸度（pH），pH的范圍通常在6.5至6.8，最終就會引發(fā)腫瘤轉移性及其對療法耐受性的增強。
隨著納米技術的快速發(fā)展，研究人員往往會利用多種類型的納米材料來設計新型癌癥靶向納米療法，在這項最新研究中，研究人員通過靶向作用酸性的腫瘤微環(huán)境，設計出了新型的多功能的納米精準療法，同時他們在文章中還概述了未來對酸性腫瘤微環(huán)境反應的納米診斷技術的潛在發(fā)展方向。
【3】AACR：腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞決定病人對免疫療法的反應
新聞閱讀：Patients' immune system profiles could be linked to effectiveness of cancer immunotherapy
根據匹茲堡大學癌癥研究所（UPCI）的研究人員的初步研究結果，癌癥病人體內某些免疫細胞含量過高或者過低都與病人對免疫治療的反應程度相關。這項研究成果由UPCI講席教授、頭頸外科主任及腫瘤免疫學項目組共同領導者Robert Ferris博士在美國華盛頓舉行的2017年美國癌癥研究協(xié)會年會上公布。
這項研究是最近完成的由Ferris博士共同主持的CheckMate 141 3期臨床試驗的延伸，該試驗表明免疫治療藥物nivolumab可以顯著延長復發(fā)頭頸癌病人的生存期，同時引起的嚴重副作用較少。
然而，并不是所有的病人對該藥物的反應都相當，因此Ferris博士和他的團隊想研究清楚是否病人的免疫系統(tǒng)的差別與更好的免疫治療療效有關。
研究人員發(fā)現病人體內表達PD-L1蛋白的腫瘤相關免疫細胞（TAICs）含量更高與更長的總生存期相關，同時更可能對藥物nivolumab產生反應。TAICs是浸潤到腫瘤內的免疫細胞，目前認為TAICs在腫瘤生長中發(fā)揮重要作用。
【4】新研究揭示腫瘤微環(huán)境如何幫助胰腺癌細胞抵抗化療
DOI：10.1158/0008-5472.CAN-16-1201
利物浦大學的一支研究團隊最近發(fā)表了一項研究，他們發(fā)現了人體中胰腺癌細胞抵抗化療的一種新機制。
胰腺癌是導致癌癥死亡的一種重要癌癥類型，目前的治療方法都不是特別有效。因此進一步理解影響癌癥病人對化療應答情況的分子機制對于設計更為有效的治療方法是非常重要的。
腫瘤相關巨噬細胞（TAM）和成纖維細胞都是存在于實體腫瘤中的非癌化細胞，包括胰腺癌。越來越多的證據表明TAM和成纖維細胞能夠支撐癌癥進展、幫助抵抗治療并促進癌細胞轉移。但是這些細胞如何促進胰腺癌進展，影響癌細胞對治療藥物的應答到目前為止還沒有得到完全了解。
在這項研究中研究人員對TAM和成纖維細胞如何促進胰腺癌產生化療抵抗進行了研究。他們發(fā)現這些細胞能夠通過分泌胰島素樣生長因子直接促進胰腺癌產生化療抵抗。這些蛋白能夠激活胰腺癌細胞內維持細胞存活的信號通路使得癌細胞能夠抵抗化療藥物。對胰腺癌病人的活檢樣本進行分析發(fā)現72%病人的腫瘤細胞都激活了維持細胞存活的信號通路。
【5】Oncotarget：腫瘤微環(huán)境如何介導癌細胞對常規(guī)化療產生耐受性？
doi：10.18632/oncotarget.11121
近日，刊登于國際雜志Oncotarget上的一項研究報告中，來自Bellvitge生物醫(yī)學研究所的研究人員通過研究揭示了腫瘤微環(huán)境在結直腸癌對療法產生耐受性過程中的關鍵作用，結直腸癌是全球第四大常見的癌癥，也是引發(fā)癌癥患者死亡的主要原因。文章中，研究者揭示了腫瘤微環(huán)境中特定分子如何保護腫瘤細胞免于常規(guī)化療方法的殺滅，對療法產生耐受性是如今很多癌癥患者面臨的巨大治療障礙，因此闡明癌細胞對療法產生耐受性的機制就顯得尤為重要了。
癌相關的成纖維細胞（CAFs）是和原發(fā)性腫瘤細胞非常相近的一類正常細胞，研究者David G. Molleví表示，由CAFs分泌的特定細胞因子、炎癥趨化因子及其它可溶性因子能夠誘導減緩細胞循環(huán)的過程，從而影響腫瘤細胞的增殖；當在常規(guī)化療存在的情況下，諸如上述因子就會穩(wěn)定并且激活分泌的下游蛋白，從而盡可能地減少療法的效用，然而目前有報道表明，對許多細胞因子有偏好的JAK/STAT信號通路的抑制或許就可以逆轉上述過程。
【6】Cancer Cell：打斷白血病細胞與微環(huán)境聯(lián)系 治療抗體顯神奇療效
DOI：10.1016/j.ccell.2016.10.003
急性髓系白血病（AML）是一種易發(fā)生藥物抵抗和復發(fā)的侵襲性癌癥。在美國加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院和莫里斯癌癥中心的研究人員進行的一項新研究中，他們發(fā)現一種細胞表面分子能夠促進急性髓系白血病生長。相關研究結果發(fā)表在國際學術期刊Cancer Cell上。他們還證明利用一種治療抗體抑制該表面分子能夠阻止人源腫瘤細胞和人源異種移植小鼠模型的腫瘤生長。
“在這項研究中，我們發(fā)現CD98是促進AML生長的一個關鍵分子。阻斷CD98能夠有效抑制白血病，通過阻止微環(huán)境為癌細胞提供支持改善動物模型的生存情況?！蔽恼伦髡逿annishtha Reya教授這樣說道。
CD98是一個細胞表面分子，能夠控制細胞之間的接觸。之前研究發(fā)現CD98參與一些免疫細胞的增殖和激活，除此之外CD98的表達水平在一些實體腫瘤中也存在升高，并且與病人的不良預后有關。
【7】Immunity：重大發(fā)現！腫瘤微環(huán)境讓抵抗腫瘤的T細胞因饑餓而失去抵抗功能
新聞閱讀：'Starving' immune cell discovery points to cancer immunotherapy-boosting strategies
在一項新的研究中，來自美國匹茲堡大學癌癥研究所的研究人員揭示出支持癌性腫瘤（cancerous tumor）生長的微環(huán)境也讓身體派送去摧毀這種癌癥的免疫細胞處于饑餓之中。這一發(fā)現有潛力顯著地提高突破性免疫治療藥物的療效。相關研究結果即將發(fā)表在Immunity期刊上。
研究人員證實當T細胞（一種免疫細胞）進入腫瘤微環(huán)境中時，它們的線粒體---在細胞內作為微型工廠發(fā)揮作用，制造細胞存活所需的能量和關鍵分子---開始萎縮和消失，這表明T細胞耗盡了能量，不能夠發(fā)揮著摧毀腫瘤的任務。這一發(fā)現為現有的幾種潛在的能夠幫助T細胞發(fā)揮功能和增強身體抵抗癌癥能力的臨床方法打開大門。
論文通信作者、匹茲堡大學癌癥研究所腫瘤微環(huán)境中心成員、免疫學助理教授Greg M. Delgoffe博士說，“激活人體免疫系統(tǒng)的免疫療法越來越成為我們治療侵襲性癌癥患者的方法。它對一部分患者是有效的，但是實際情形是大約只有20%到40%的患者對這種療法作出反應，人們仍不清楚其中的緣由。這是癌癥免疫療法的一個主要的問題，我們認為我們發(fā)現其中很大一部分答案。”
【8】Nature：科學家揭示程序性壞死如何影響腫瘤微環(huán)境促進胰腺癌
doi：10.1038/nature17403
近日，來自美國紐約大學醫(yī)學院的研究人員在國際學術期刊Nature上發(fā)表了一項最新研究進展，該研究或將推動胰腺癌免疫治療方法的開發(fā)。
之前認為癌化的胰腺上皮細胞通過caspase8依賴性細胞凋亡發(fā)生死亡，而化療藥物也被認為是通過促進腫瘤發(fā)生凋亡來發(fā)揮殺傷作用。而與此相反，有研究發(fā)現癌細胞經常擾亂細胞凋亡過程維持自身存活。除了細胞凋亡還有另外一種程序性細胞死亡——程序性壞死，但目前對于這一過程在胰腺導管腺癌（PDA）中的作用仍不明了。
在這項最新研究中，研究人員報道稱組成壞死體（necrosome）的主要成分RIP1和RIP3在PDA 中存在高表達，并且會在化療藥物吉西他濱的作用下進一步上調。在體外阻斷necrosome能夠促進癌細胞增殖，并誘導形成侵襲性癌癥表型。與之相比，在小鼠體內刪除RIP3或抑制RIP1反而會延緩癌癥進展，同時還會出現免疫原性髓樣細胞和T細胞的高度浸潤。
【9】eLife：腫瘤微環(huán)境維持細胞存活 外泌體是重要手段
DOI：10.7554/eLife.10250
近日，來自美國萊斯大學，MD安德森癌癥中心，貝勒醫(yī)學院等多個研究單位的研究人員共同揭示了腫瘤微環(huán)境通過外泌體為癌細胞提供營養(yǎng)物質幫助癌細胞度過營養(yǎng)匱乏等情況的新機制。相關研究結果發(fā)表在國際學術期刊eLife上。
在上周由生物谷主辦的2016外泌體與疾病研討會上，與會專家深入探討了外泌體與疾病從基礎研究到臨床應用的新發(fā)展。外泌體廣泛存在并分布于各種體液中，攜帶和傳遞重要的信號分子，形成了一種全新的細胞間信息傳遞系統(tǒng)，影響細胞的生理狀態(tài)并與多種疾病的發(fā)生與進程密切相關。2013年，發(fā)現細胞囊泡運輸的調節(jié)機制的科學家們，榮獲了當年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。作為人體內一類重要囊泡，外泌體（exosomes）已成為科研熱點。
癌癥相關成纖維細胞是組成多數實體瘤腫瘤微環(huán)境的一個主要細胞類型。大量研究證明細胞代謝改變是癌癥的一個顯著特征，但大都將研究重點放在腫瘤細胞自身的適應性變化過程。
【10】Nature：靶向腫瘤微環(huán)境，用antimiR治療腫瘤
doi：10.1038/nature13905
近日，著名國際期刊Nature發(fā)表了耶魯大學研究人員的一項最新研究成果，他們建立了一個能夠將antimiR靶向輸送到酸性腫瘤微環(huán)境的藥物輸送平臺，通過抑制miR-155表達，抑制淋巴癌發(fā)展。這一研究成果對靶向藥物輸送系統(tǒng)研究以及通過antimiR治療癌癥具有重要意義。
MicroRNA是是一類短的非編碼RNA，表達在不同組織和不同細胞類型中，能夠抑制靶標基因的表達。MicroRNA在許多生物學過程中均發(fā)揮重要作用，其表達失調與許多人類疾病有關。之前研究發(fā)現一種叫做oncomiR的microRNA，其過表達對于腫瘤發(fā)生及維持具有非常重要的作用。目前已經有一些有效針對EGFR和HER2等癌基因的抗腫瘤靶向治療方法，同時，通過反義核苷酸寡聚物抑制oncomiR達到抗腫瘤作用的靶向療法也正成為一種新興治療策略。
【11】Cancer Cell：阻斷腫瘤細胞“微環(huán)境”抵御白血病惡化
doi：10.1016/j.ccell.2015.05.002
刊登在國際雜志Cancer Cell上的一篇研究論文中，來自紐約大學醫(yī)學中心（NYU Langone Medical Center）等處的研究人員通過研究揭示了一項在抵御惡性白血病上的重大研究突破，這或為開發(fā)治療白血病的新型靶向療法提供一定的幫助，相關研究發(fā)表于國際雜志Cancer Cell上。
文章中研究者通過阻斷急性T淋巴細胞母細胞白血?。═-ALL）核心中T細胞表面的特殊蛋白受體的活性，從而成功地抑制并且逆轉了T-ALL的特殊癌性白細胞的生長。對小鼠和人類細胞進行試驗，研究者發(fā)現，阻斷名為CXCR4的特殊分子就可以在兩周內抑制骨髓和脾臟組織中疾病的進展，而CXCR4是一種特殊的歸巢受體蛋白分子，其可以幫助T細胞成熟并且將血細胞吸引到骨髓中；而該實驗可以使得實驗活老鼠機體中的白細胞至少超過30周時間免于癌變，進一步對發(fā)展為T-ALL的小鼠進行研究發(fā)現，剔除CXCR4所結合的蛋白CXCL12或許也可以阻斷T-ALL的進展。
研究者Susan Schwab博士說道，本文研究首次發(fā)現，CXCR4信號對于急性T淋巴細胞母細胞白血病的細胞生長和疾病發(fā)展非常必要；而我們的實驗則發(fā)現阻斷CXCR4就可以摧毀白血病細胞。目前研究者制定了很多試驗計劃來尋找CXCR4的拮抗劑，而且研究者希望更多的是結合當前已經建立的化療體系來進行尋找；抗CXCR4的藥物目前正在初步試驗階段，用以治療特定類型的髓樣白血病，而且截至目前這種藥物的耐藥性較好，但目前卻并沒有應用于治療T-ALL中。
