今天是2018年5月29日
農(nóng)歷四月十五
醫(yī)麥客：IL-1抑制劑讓CAR-T治療更安全
2018年5月29日/醫(yī)麥客 eMedClub/--現(xiàn)如今，CAR-T在血液腫瘤乃至某些實體瘤上的成功和不俗表現(xiàn)大家都早已耳熟能詳，隨著兩款CAR-T細胞藥物的獲批上市，這一領域已然熱到滾燙，迅速成為了生物醫(yī)藥領域的重點突破方向，但關(guān)于CAR-T療法的毒性作用也一直如鯁在喉。
CAR-T細胞療法(圖片來源 MSKCC)
其中最令人擔憂的則是細胞因子釋放綜合征(CRS)和神經(jīng)毒性，CRS即免疫刺激分子產(chǎn)生激增?？赡軙е挛ｋU的高熱、低血壓以及可能致命的呼吸困難。目前，雖然有藥物能夠控制CRS，但并發(fā)癥仍然是其成為標準醫(yī)療護理的障礙。
近日，來自意大利圣拉菲爾醫(yī)院-圣拉菲爾科學研究所和MSKCC(Memorial Sloan Kettering癌癥中心)的兩個研究團隊的兩項獨立試驗均證明了：CRS是由炎性分子IL-1引發(fā)的，在治療方案中加入抑制IL-1的阿那白滯素(IL-1抑制劑阿那白滯素anakinra)能夠有效控制CRS和神經(jīng)毒性。
Anakinra(抑制IL-1)消除神經(jīng)毒性，tocilizumab(抑制IL-6)不能消除神經(jīng)毒性(圖片來源 nature)
另外，MSKCC的研究人員還設計了能夠產(chǎn)生和分泌IL-1活性阻斷劑的CAR-T細胞，以此預防而非治療CRS。
導致這種副作用的罪魁禍首似乎有點出人意料，竟然不是增強的免疫細胞本身。
這項研究得到了Alexander S. Onassis Public Benefit Foundation，Juno Therapeutics和MSK的支持，且MSK已經(jīng)提交了預防CRS的專利，Theodore Giavridis和Michel Sadelain被列為共同發(fā)明人。
對此，MSK細胞工程中心主任，CAR-T領域先驅(qū)Michel Sadelain教授表示：“早就有人認為CAR-T細胞本身會引起CRS，但是我們發(fā)現(xiàn)這種副作用很大程度上歸咎于另一種稱為巨噬細胞的免疫細胞類型?！?/strong>
在小鼠進行CAR-T細胞移植后，建模CRS顯示巨噬細胞是CRS和神經(jīng)毒性發(fā)展的關(guān)鍵參與者(圖片來源 nature)
研究人員在他們實驗室中創(chuàng)建的小鼠CRS模型中發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象，該模型與接受CAR治療的患者經(jīng)歷CRS有許多相似之處，因此是提出有關(guān)的潛在生物學問題的好方法。
Theodore Giavridis(Sadelain lab)說：“在這項工作之前，沒有可靠的小鼠CRS模型可供使用，這限制了我們提出問題并驗證關(guān)于導致CRS的假設的能力?！?/span>現(xiàn)在，科學家們知道了涉及的細胞類型，他們可以考慮更有效地治療甚至預防CRS的方法。
CRS有時被稱為細胞因子風暴，患者在接受CAR-T細胞輸注后，所有細胞因子都會被激發(fā)，其中已知導致這一副作用的細胞因子是白細胞介素-6(IL-6)。因此，目前控制CRS最好的方法是施用阻斷IL-6活性的藥物。
細胞因子釋放綜合癥，有時被稱為細胞因子風暴，是由T細胞、巨噬細胞和腫瘤細胞之間的相互作用引起的(Credit: Giavridis/Sadelain)
雖然T細胞能夠產(chǎn)生IL-6，但研究小組發(fā)現(xiàn)這些細胞并非是在CAR-T治療的小鼠中發(fā)揮作用的主要細胞。相反，巨噬細胞聚集在腫瘤周圍的區(qū)域以及產(chǎn)生它的CAR-T細胞周圍。
巨噬細胞功能的調(diào)節(jié)決定了CRS的嚴重程度(圖片來源 nature)
Giavridis說：“巨噬細胞是產(chǎn)生IL-6的典型子細胞類型。
為了證明巨噬細胞是導致CRS的罪魁禍首，該團隊從兩個角度來解決這個問題。首先，他們設計了能特異性激活巨噬細胞的CAR-T細胞。他們發(fā)現(xiàn)在這種情況下，小鼠的CRS明顯惡化。然而，當它們阻止巨噬細胞活性時，CRS的嚴重程度顯著降低。
另外，值得注意的是，雖然該研究是在小鼠中進行，但結(jié)果具有重要的臨床轉(zhuǎn)化影響。
IL-1Ra在不影響抗腫瘤有效性的情況下，能夠使小鼠免受嚴重CRS影響(圖片來源 nature)
巨噬細胞需要一個被稱為IL-1的分子來完成他們的工作，因此阻斷這種分子能夠提供抑制巨噬細胞活性，從而抑制CRS的方式。
Giavridis表示，醫(yī)生可以通過兩種方法阻止IL-1：為病人提供稱為IL-1阻滯劑的藥物，這些藥物很容易獲得，安全且已獲得FDA批準。他指出，這是醫(yī)生可能首先嘗試的，目前，MSK的醫(yī)療團隊已經(jīng)準備在臨床上測試阻斷IL-1對CRS的影響。
第二種方法是設計能夠產(chǎn)生和分泌IL-1活性阻斷劑的CAR-T細胞，這是一種更高科技的方法，從長遠來看，可能會有更多的吸引力。
在進一步的研究中，該團隊測試了這兩種管理方法，發(fā)現(xiàn)兩種方法均能有效地減弱CRS而不損害CAR-T細胞的有效性(本研究中使用的是以CD19為靶點的CAR-T細胞)。
2017年，F(xiàn)DA批準了兩款CAR-T細胞治療產(chǎn)品，分別用于治療青少年急性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤，CRS最常見于這兩種癌癥類型。
Sadelain博士說：“但副作用不可能僅限于此，CRS也可能發(fā)生在其他癌癥的CAR治療中，研究人員對于尋找CRS的明確解決方案有著濃厚的興趣，因此CAR治療可以得到更廣泛的應用?！?/span>
Giavridis認為，令人興奮的是，我們開始對不同的細胞類型在CAR-T療法副作用中扮演的角色有了清晰的認識?，F(xiàn)在我們有了一個模型我們可以對假設進行測試。
綜上所述，兩個獨立實驗室得出的互補性發(fā)現(xiàn)表明，通過為病人提供稱為IL-1阻滯劑的藥物(阿那白滯素)，或設計能夠產(chǎn)生和分泌IL-1活性阻斷劑的CAR-T細胞均可以有效控制甚至預防CRS和神經(jīng)毒性。接下來，需要的是進一步的臨床驗證。
參考出處：
https://www.mskcc.org/blog/study-identifies-new-way-combat-serious-car-cell-therapy-side-effect
DOI:10.1038/s41591-018-0041-7
DOI:10.1038/s41591-018-0036-4
https://www.nature.com/articles/s41591-018-0068-9
2017年是CAR-T細胞治療技術(shù)的轉(zhuǎn)折年，2018年生物創(chuàng)新藥迎來了歷史最好機遇。醫(yī)麥客以“促進中國創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)化”為宗旨，將于8月16日在浙江·杭州舉行【2018第一屆生物創(chuàng)新藥臨床前研究與臨床申報杭州峰會】，竭誠歡迎本領域的專家、從業(yè)者和服務商前來學習交流。
