當(dāng)基于基因改造的第一個T細(xì)胞抗癌療法-CAR-T技術(shù)上市，曾被認(rèn)為是天方夜談的治愈奇跡已經(jīng)成為了現(xiàn)實(shí)。目前FDA批準(zhǔn)的兩款CAR-T療法，對于特定的血液腫瘤類型總體緩解率都能達(dá)到80%以上，這些治療方法已經(jīng)證實(shí)可以誘發(fā)的顯著反應(yīng) - 即使是生存期僅僅幾個月的晚期癌癥患者也可以完全根除，在某些情況下強(qiáng)烈響應(yīng)持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。
在占比高達(dá)90%的實(shí)體瘤中，細(xì)胞免疫療法也一直備受矚目和期許，醫(yī)學(xué)界期望這種依靠自身免疫系統(tǒng)攻擊癌癥的療法也能在一部分實(shí)體瘤患者身上出現(xiàn)“治愈”奇跡。在剛剛舉行的ASCO盛會上，眾多新型療法紛紛閃亮登場，數(shù)據(jù)振奮人心，相信細(xì)胞免疫治療正式臨床應(yīng)用于實(shí)體腫瘤的那一天離我們越來越近了。
在實(shí)體腫瘤中最具潛力的TILS（腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）療法近兩年好消息不斷，對于多種臨床上難治的實(shí)體腫瘤取得了驚艷四座的臨床效果。
2019年6月，F(xiàn)DA基于innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，治療晚期宮頸癌患者的反應(yīng)率（ORR）高達(dá)44％，授予腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用于實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法首次獲此殊榮。Iovance Biotherapeutics公司與FDA進(jìn)行討論之后宣布重大喜訊：FDA支持LN-145治療晚期宮頸癌的監(jiān)管申請。這一反饋?zhàn)孖ovance公司可能在2020年下半年為LN-145遞交生物制劑許可申請（BLA），加快其上市的進(jìn)程，一旦FDA批準(zhǔn)，這將是首款用于實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。
此外，早年的研究已經(jīng)證實(shí)黑色素瘤中的TIL治療具有持續(xù)數(shù)十年的完全應(yīng)答（CR）的潛力，這種長期的作用歸功于記憶T細(xì)胞的持久性。在今年的ASCO會議上，基于TILS細(xì)胞的創(chuàng)新型療法LN-144(Lifileucel）更新了黑色素瘤的臨床結(jié)果，再次引起了轟動。
C-144-01是一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，招募66名已被診斷患有IIIc期或IV期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的患者。這些患者的特點(diǎn)是至少接受了3~4種全身性治療都失敗后的患者，所有人都接受過PD-1抑制劑治療，80%接受過CTLA-4抑制劑 ，23%的患者接受過BRAF / MEK抑制劑，可以說是臨床上用盡了治療方案，山重水復(fù)疑無路的極晚期患者。還有44%的患者存在肝或腦轉(zhuǎn)移。
該臨床試驗(yàn)旨在確定TIL治療療法LN-144是否安全有效地治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（幫助患者延長壽命和/或減緩癌癥進(jìn)展）。
這些患者在接受手術(shù)后，將腫瘤組織中的TIL細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)后回輸，平均注入的TIL細(xì)胞：28 x 10^9；IL-2劑量：6次。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果
不負(fù)眾望！在最新報道的66例接受過PD-1治療晚期黑色素瘤患者的試驗(yàn)中，結(jié)果顯示：
疾病控制率（DCR）高達(dá)80.3％；
客觀緩解率達(dá)到36.4%；
中位隨訪時間為8.8個月，未達(dá)到中位反應(yīng)持續(xù)時間。
更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應(yīng)，這說明對免疫檢查點(diǎn)抑制劑無效的患者仍能獲益于TIL療法。
對于PD-1治療后進(jìn)展的患者，幾乎沒有其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無與倫比。
一位晚期黑色素瘤患者腫瘤在治療前出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移，在接受TILs療法后一個月病灶明顯縮小，治療6個月達(dá)到完全緩解，治療兩年后仍然處于完全緩解狀態(tài)，并且體內(nèi)持續(xù)存在腫瘤反應(yīng)性CD8 + T細(xì)胞。
深藏在實(shí)體腫瘤中的寶藏-腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）
在癌癥的早期階段，免疫系統(tǒng)試圖通過動員淋巴細(xì)胞的特殊免疫細(xì)胞來攻擊腫瘤。在手術(shù)切除的腫瘤組織中，我們發(fā)現(xiàn)大部分是腫瘤細(xì)胞，也有少部分淋巴細(xì)胞。這些淋巴細(xì)胞中有部分是針對腫瘤特異性突變抗原的T細(xì)胞，世界免疫學(xué)泰斗，美國癌癥研究院的外科主任Rosenberg博士認(rèn)為它們才是深入到敵軍內(nèi)部打擊能力最強(qiáng)的免疫細(xì)胞，也是深藏在腫瘤中的寶藏！科學(xué)家現(xiàn)在已經(jīng)研發(fā)出體外培養(yǎng)方法，把這些腫瘤組織中的特異性淋巴細(xì)胞富集起來，再回輸給患者，就能夠發(fā)揮抗腫瘤作用，而且聯(lián)合PD-1效果會更好。
重要提示！99%的腫瘤患者都不知道，自己手術(shù)切除的腫瘤組織中深藏著殺癌能力最強(qiáng)的一群免疫細(xì)胞，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL），手術(shù)后就直接扔掉或者取一小部分做成蠟塊，浪費(fèi)了寶貴的抗癌資源，建議大家在手術(shù)前爭得手術(shù)醫(yī)生的同意，將新鮮手術(shù)組織中的TIL細(xì)胞提取并凍存，可以在術(shù)后回輸預(yù)防復(fù)發(fā)，或者是先凍存起來，以備未來不時之需。因?yàn)槭中g(shù)后未經(jīng)其他治療的新鮮組織中的TIL細(xì)胞對腫瘤的殺傷能力是最強(qiáng)的，一旦接受化療和放療，免疫細(xì)胞的殺傷能力會被削弱。具體的方法和凍存流程大家可以致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（4006667998）咨詢。原文鏈接：深度科普！基于自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的免疫療法最新研究進(jìn)展及招募信息匯總！
眾所周知，CAR-T在治療惡性血液學(xué)腫瘤方面取得的成果有目共睹，這全都得益于血液腫瘤的腫瘤細(xì)胞中的祖?zhèn)靼悬c(diǎn)——CD19，此靶點(diǎn)只存在于腫瘤細(xì)胞中而不存在于正常細(xì)胞中。因此在腫瘤治療中可以依靠此靶點(diǎn)帶領(lǐng)CAR-T細(xì)胞找到并消滅癌細(xì)胞。如果在實(shí)體瘤中找到僅在癌細(xì)胞中而不存在于正常細(xì)胞中的靶點(diǎn)，就能夠定向的攻擊實(shí)體腫瘤。
醫(yī)學(xué)界一直希望CAR T細(xì)胞可以為更多的實(shí)體腫瘤開發(fā)出新的特異性靶點(diǎn)！此次ASCO大會上“中國造”CAR-T細(xì)胞療法紛紛登上國際舞臺，顯示出了巨大的潛力，也反映出我們國家的CAR-T療法科研實(shí)力已經(jīng)毫不遜色美國等國家。
01完全消除過表達(dá)HER2的實(shí)體瘤！新一代ARC-T療法出世
常規(guī)的嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法在治療一直缺乏實(shí)體瘤特定表達(dá)的腫瘤抗原，中國的研究人員對CAR-T治療進(jìn)行重新設(shè)計，將重新編輯抗原受體復(fù)合物T（ARC-T）細(xì)胞和新型的靶向腫瘤的可溶性蛋白抗原受體X-接頭（sparX），形成新一代ARC-T療法。
研究人員創(chuàng)建了一個sparX庫，該庫結(jié)合了不同的細(xì)胞表面抗原，包括HER2。
體外研究初步表明，表達(dá)sparX-HER2的ARC-T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)了對HER2過表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞的選擇性殺傷，對表達(dá)正常組織影響最小。ARC-T / sparX-HER2的體內(nèi)原理證明可以完全消除過表達(dá)HER2的實(shí)體瘤細(xì)胞。
02根除髓母細(xì)胞瘤！NKG2D特異性CAR-T療法未來可期！
髓母細(xì)胞瘤（MB）是一種惡性腦癌，最常見于幼兒。近年來，人們正在探索嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞治療在腦腫瘤中的潛力，但臨床結(jié)果有限。據(jù)報道，NKG2D配體在髓母細(xì)胞中大量表達(dá)，因此可以利用NKG2D特異性CAR-T細(xì)胞（KD-025）進(jìn)行治療。研究人員對種植了隨母細(xì)胞瘤的小鼠靜脈內(nèi)注射一千萬單位的KD-025單次治療。
結(jié)果顯示KD-025在小鼠模型中完全清除了隨母細(xì)胞腫瘤，并且沒有明顯的毒副作用。我們期待這些研究能盡快開展人體的臨床試驗(yàn)。，目前國內(nèi)已開展多項(xiàng)針對實(shí)體腫瘤的CAR-T療法臨床試驗(yàn)，大家可以申請接受這種前沿療法的治療。原文鏈接：【實(shí)體瘤招募】CAR-T細(xì)胞治療晚期實(shí)體瘤的安全性和有效性臨床研究
近兩年，基于T細(xì)胞的免疫療法取得了前所未有的突破，除了給血液腫瘤提供了”治愈性“療法的CAR-T，最近各大國際免疫團(tuán)隊(duì)對于另外一項(xiàng)基于T細(xì)胞的免疫治療技術(shù)-TCR-T的研究應(yīng)用在實(shí)體瘤中也初現(xiàn)曙光。
在剛剛落下帷幕的全球最大腫瘤會議ASCO年會中，一項(xiàng)由美國MD安德森癌癥中心公布的新型過繼性T細(xì)胞療法，ADP-A2M4的1期試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)引起了轟動。在這項(xiàng)研究中，專門采用針對MAGE-A4癌癥抗原的TCR-T技術(shù)ADP-A2M4，在多種實(shí)體瘤類型，包括滑膜肉瘤，頭部腫瘤，宮頸癌和肺癌中均獲得了緩解，并且多名患者出現(xiàn)持久反應(yīng)，這意味著這種新型的基于TCR的新興技術(shù)是未來攻破實(shí)體瘤的新希望。
在這項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，共納入了38名至少接受過三線全身治療，臨床上可以說是沒有任何標(biāo)準(zhǔn)治療方案的極晚期患者，包括惡性程度極高的滑膜肉瘤，卵巢癌，頭頸癌，胃癌，粘液樣/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤，非小細(xì)胞肺癌，膀胱癌，食道癌和黑色素瘤。
試驗(yàn)結(jié)果顯示，這些患者在接受ADP-A2M4 T細(xì)胞治療后，產(chǎn)生了強(qiáng)烈的響應(yīng)。9例患者（23.7％）病情緩解或腫瘤縮小，18例患者（47.4％）病情穩(wěn)定。
其中，本次試驗(yàn)共入組的16例滑膜肉瘤患者，客觀緩解率（ORR）43.8％（7名患者腫瘤縮小），疾病控制率為90％以上（14名患者響應(yīng)）。
這些患者的中位反應(yīng)持續(xù)時間為28周，中位無進(jìn)展生存期為20周。
會議上報道了一位67歲的男性晚期滑膜肉瘤患者，MAGE-A4高表達(dá)（100% 3），接受9.95*10^9ADP-A2M4 T細(xì)胞治療12周后，最大的腫瘤病灶（155mm）縮小了45%，隨著進(jìn)一步的治療，腫瘤縮小了71%。
ADP-A2M4療法用于治療滑膜肉瘤，已在2019年分別獲得FDA授予的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法稱號（RMAT）和治療軟組織肉瘤的孤兒藥稱號（ODD）。值得振奮的是，基于以上積極數(shù)據(jù)，該公司預(yù)計ADP-A2M4將于2022年在美國上市。
目前，ADP-A2M4的研究正在進(jìn)行針對MAGE-A4肉瘤的II 期試驗(yàn)，想了解臨床招募詳情的病友可致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部了解。我們也期待這款療法能夠早日完成臨床驗(yàn)證，獲批造福更多的患者。
最近研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)存在的自然殺傷（NK）細(xì)胞也會表達(dá)PD-1，并且與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤反應(yīng)相關(guān)。那么，將PD-1和NK細(xì)胞聯(lián)合起來治療效果會不會更好？
這一想法在今年的ASCO上得到了初步證實(shí)！NK聯(lián)合PD-1或?qū)⒊蔀橥砥诜伟┲委煹拿庖咄跽ńM合。
SNK01是一種新型的自體NK細(xì)胞療法，具有更強(qiáng)的抗癌效果，已發(fā)現(xiàn)對幾類肺癌細(xì)胞系具有殺傷作用。
一項(xiàng)I / IIa隨機(jī)研究，評估了SNK01聯(lián)合PD-1（派姆單抗）在IV期非小細(xì)胞肺癌患者中的安全性和有效性，摘要編號3037。
這項(xiàng)研究納入了20例IV期非小細(xì)胞肺癌（PD-L1 +，EGFR-，ALK-），這些患者接受了一線鉑類治療并失敗了，隨機(jī)分配至兩組：
A組接受PD-1（派姆單抗）+SNK01治療（每六周2 x 10?或4 x 10?個細(xì)胞）
B組患者僅接受派姆單抗，在21天周期的第1天注射。
結(jié)果顯示：
總結(jié)：雖然這只是一項(xiàng)小型研究，但這些初步結(jié)果已經(jīng)表明，與單獨(dú)使用基于Pembrolizumab的鉑類治療失敗的IV期NSCLC患者相比，Pembrolizumab聯(lián)合NK細(xì)胞治療非常安全，甚至可以降低PD-1相關(guān)的毒性，同時增加總體腫瘤反應(yīng)。我們期待更大規(guī)模的試驗(yàn)數(shù)據(jù)來證實(shí)這些免疫療法全新的嘗試是否能給病友們帶來更大生存獲益！
免疫腫瘤學(xué)的潛力剛剛開始實(shí)現(xiàn),揭開更多的冰山將會更加詳細(xì)地了解如何控制免疫反應(yīng)，以及將將這些治療手段用于臨床獲得益處。每天我們能看到更多的進(jìn)展，我們相信這種治療方法將在未來幾年取得重大突破，讓我們共同期待。
