胰島素抵抗、代謝綜合癥、肥胖、糖尿病、脂肪性肝炎的關系
胰島素抵抗和糖尿病食物被胃和小腸消化后，大部分轉化為葡萄糖。葡萄糖在小腸內(nèi)被吸收，并隨血液循環(huán)到心臟、大腦、肝臟、肌肉組織。在正常的機體中，胰腺β細胞分泌的胰島素使血液中的葡萄糖順利進入人體數(shù)百萬個細胞中。胰島素幫助細胞將葡萄糖轉化為“燃料”，供給身體作為日?；顒铀璧哪芰俊Ｒ葝u素是通過胰島素受體而發(fā)揮作用，當胰島素受體及其結合力缺陷時，胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，即使胰島素的濃度升高，也仍然不能充分發(fā)揮其正常的生理功能。這就是胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)
2型糖尿病其發(fā)病機制有兩個基本環(huán)節(jié)：胰島素抵抗和β細胞胰島素分泌缺陷，不同患者該兩個環(huán)節(jié)出現(xiàn)的先后及程度各異。糖調節(jié)受損又分為空腹血糖受損和餐后血糖受損的糖耐量異常兩類。這都與胰島素抵抗密切相關。β細胞功能逐漸減退，主要原因：第一，高血糖。高血糖本身就會損害胰島β細胞，即所謂“糖毒性”作用。第二，脂肪的異常。高游離脂肪酸(FAA)對β細胞的“脂毒性”作用。
一旦胰島素抵抗發(fā)生，血液中的葡萄糖就不能充分地被細胞吸收。當大多數(shù)的葡萄糖滯留血液中，血糖就升高，血液中過剩葡萄糖只能經(jīng)腎臟隨尿液排出體外，糖尿病就是這樣發(fā)生的。由于細胞內(nèi)得不到充分的葡萄糖供給身體作為能量，所以糖尿病人總是感到饑渴和疲乏。
胰島素抵抗使機體血糖代謝不再自然循環(huán)，繼而進入到惡性循環(huán)中。由于胰島素抵抗，胰腺β細胞不得不分泌更多的胰島素進行工作，出現(xiàn)高胰島素血癥。血液中的高胰島素反過來進一步加重胰島素抵抗。這樣的惡性循環(huán)最終使胰腺β細胞衰竭，再也分泌不出更多的胰島素來，血糖也只能“居高不下”了。病人不得不最終依靠注射人工胰島素維持生命。造成胰島素抵抗的原因既有先天遺傳也有后天因素。高齡、缺乏運動、肥胖、家庭遺傳都是2型糖尿病的“危險信號”。尤其是年齡，95％的2型糖尿病發(fā)生于中老年人。
胰島素抵抗破壞人體血糖自然循環(huán)，所以消除或改善造成胰島素抵抗是治療糖尿病的關鍵。造成胰島素抵抗的問題一旦解決，不但血糖得到控制，分泌胰島素的胰腺β細胞也能得到長久保護。目前，醫(yī)學界解決胰島素抵抗主要使用胰島素增敏劑。另外，控制飲食，適量運動也能避免肥胖，改善胰島素抵抗的非藥物方法。
雙胍類能抑制和延緩葡萄糖在胃腸道的吸收，增加外周組織對胰島素的敏感性，促進葡萄糖攝取和利用，抑制肝糖異生及輸出，降低高血糖，降低體重，并可通過促進脂肪細胞分化，減少脂肪外溢，降低游離脂肪酸及甘油三脂，提高高密度脂蛋白膽固醇水平。二甲雙胍，每日2.5-3.0g。此類藥物促進無氧糖酵解，產(chǎn)生乳酸，對患有肝腎功能不全、低血容量性休克或心力衰竭的病人忌用，對年老病人慎用。
如何檢測胰島素抵抗了，空腹血糖和胰島素水平可被用來制作胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型（HOMA-IR），該法雖然粗糙，但對臨床診斷有一定幫助。但目前更傾向于作胰島素敏感性的動態(tài)檢測而不是空腹狀態(tài)下的檢測。因為胰島細胞功能異常引起的胰島素第二時相分泌障礙會引起誤導。 75g葡萄糖耐量試驗及OGTT 1小時、2小時血糖和胰島素的測量十分有用?？崭寡?/span>C肽含量能有效反映胰島素的產(chǎn)生，是胰島素抵抗的敏感指標之一，因此可以被應用于臨床實踐。
什么是代謝綜合癥
代謝綜合征（metabolic syndrome）是伴有胰島素抵抗的一組疾病的積聚，曾有“胰島素抵抗綜合征、肥胖綜合征”等多種名稱。近年來由于飲食結構和生活方式的改變，代謝綜合征及其相關事件的發(fā)病率不斷升高，現(xiàn)已嚴重影響人們的生命健康和生活質量。因此，代謝綜合征的早期診斷和合理治療非常重要。
1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）將代謝綜合征定義為：糖調節(jié)減損或糖尿病，和（或）胰島素抵抗，并伴有另外兩項或兩項以上的成分，如高血壓、高甘油三酯（TG）血癥和（或）低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）血癥、以及中心性肥胖或微量白蛋白尿（表1）。
2002年美國國家膽固醇教育計劃成人治療組認為符合以下3個或3個以上條件者即為代謝綜合征。具體指標包括：中心性肥胖；高TG血癥；低HDL-C血癥；空腹血糖增高；高血壓（表2）。
表1 WHO代謝綜合征工作定義（1999）
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一、 符合以下條件之一
1．空腹血糖異常或糖耐量損害或糖尿病
2．胰島素抵抗（由高胰島素葡萄糖鉗夾技術測定的葡萄糖利用率低于下位1/4位點）
二、 同時合并以下兩個及兩個以上表現(xiàn)者
1．血壓增高（≥140/90mmHg）
2．血TG增高（≥1.7mmol/L）和（或）HDL-C下降(男性：<0.9mmol/L，女性：<1.0mmol/L)
3．中心性肥胖（男性：腰/臀比>0.90，女性：>0.85）和（或）肥胖（體重指數(shù)>30kg/m2）
4．微量白蛋白尿（尿白蛋白排泄率≥20μg/min或白蛋白/肌酐比≥30mg/g）
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表2 美國NCEP-ATPⅢ 代謝綜合征的診斷標準（2002）
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符合下列3個或3個以上條件者
1． 腰圍：男性>102cm，女性>88cm
2． TG：>1.69mmol/l(150mg/dL)
3． HDL-C：男性<1.04mmol/L(40mg/dL)，女性<1.29mmol/L(50mg/dL)
4． 血壓：≥130/85mmHg(17.3/11.3kPa)
5． 空腹血糖：≥6.1mmol/L（110mg/dL）
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綜上所述，代謝綜合征是指胰島素抵抗、糖耐量降低或糖尿病、高血壓、冠心病、肥胖、脂肪肝、高尿酸血癥和膽結石等多種代謝性疾病體內(nèi)共存的現(xiàn)象，它的直接后果是導致嚴重大血管、微血管病及其并發(fā)癥，并造成死亡。代謝綜合征的核心是胰島素抵抗，NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，
肥胖、胰島素抵抗和代謝綜合癥
胰島素抵抗（IR）與許多代謝異常相關，包括高胰島素血癥、中心性肥胖，血壓升高以及血脂異常。大量以群體為基礎的研究表明，人群中大約有25%的個體患有胰島素抵抗。2型糖尿病患者胰島素抵抗大約發(fā)病率超過80%，胰島素抵抗被認為是引發(fā)2型糖尿病的始動因素。
在肥胖者，尤其是腹型肥胖情況下，存在著脂肪代謝紊亂。機體由于自身穩(wěn)態(tài)調節(jié)的作用，增多的脂肪組織更趨向于代謝分解，大量游離脂肪酸（FFA）進入血液，產(chǎn)生高FFA血癥。
脂肪氧化的增加，可以抑制葡萄糖的氧化；同樣，葡萄糖氧化的增加，也可以抑制脂肪酸的氧化，兩者之間存在著代謝競爭。而競爭的交匯點是乙酰輔酶A(乙酰CoA)。ATP作為機體可利用能量主要來自于葡萄糖、脂肪酸氧化，而乙酰CoA是這兩個過程中最后的共同通道。脂肪酸氧化的活躍，可造成細胞內(nèi)乙酰CoA堆積。通過變構作用，乙酰CoA對丙酮酸脫氫酶產(chǎn)生強烈的抑制作用，導致三羧酸循環(huán)減慢和枸櫞酸聚集。而枸櫞酸又是磷酸果糖激酶的潛在抑制劑，從而使葡萄糖氧化在初始階段即被阻滯。而且，FFA對葡萄糖氧化的抑制作用，可以在生理和最大胰島素刺激水平同樣發(fā)揮作用。也就是說持續(xù)高FFA促進胰島素分泌。
現(xiàn)有的研究表明，脂肪細胞絕非僅能儲存能量，它更具有非常重要的內(nèi)分泌功能，能分泌許多被稱為脂肪細胞因子adipocytokins）的活性物質：如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)臟脂肪素和網(wǎng)膜素等脂肪細胞因子。某些脂肪細胞因子通過調節(jié)“脂肪胰島素軸”的動態(tài)平衡，對胰島素發(fā)揮重要的調節(jié)作用。出現(xiàn)中心性肥胖時，這種調節(jié)容易紊亂，干擾胰島素在細胞內(nèi)的信號傳導，而產(chǎn)生胰島素抵抗。
胰島素抵抗出現(xiàn)后，可導致空腹血糖和餐后兩小時血糖升高的糖代謝紊亂，可造成甘油三酯和高密度脂蛋白升高的脂代謝失調，還能引起高血壓和產(chǎn)生高尿酸、微量白蛋白尿、微炎癥、血栓傾向等不良后果，而這些后果就是代謝綜合征的主要表現(xiàn)。
所以說，胰島素抵抗處于代謝綜合征的中心地位。臨床上一些高血壓患者服用胰島素增敏劑可出現(xiàn)血壓明顯降低的現(xiàn)象，
肥胖和糖尿病
肥胖常伴隨細胞胰島素抵抗，胰島素抵抗的兩個主要特征是：肝糖元分解受損；脂肪和肌肉組織對血糖的吸收受損。胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)生的一關鍵因素，發(fā)生率已經(jīng)達到流行病范疇。 糖尿病早期，伴隨著胰島素抵抗、高血壓、血脂異常等，而這些因素也增加了心血管病的發(fā)病率和死亡率。人和動物研究表明體重下降和上升分別與胰島素敏感性的高低有密切的關系，這很可能說明肥胖與胰島素抵抗有因果關系。
脂肪能分泌一種激素類因子在血液中循環(huán)，降低外周組織如肝臟和肌肉對胰島素的敏感性，干擾胰島素在細胞內(nèi)的信號傳導，從而引發(fā)胰島素抵抗。其結果是肝臟不斷合成葡萄糖，同時肌肉不能有效吸收葡萄糖，最后導致血糖升高，形成糖尿病。由此可見脂肪細胞也是一種重要的內(nèi)分泌組織，其分泌物質是導致糖尿病的重要成因。
近幾年，脂肪組織作為一個活躍的內(nèi)分泌器官已在學術界行成共識。脂肪組織分泌一系列激素和細胞因子（TNF-α、IL-6 、瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素等），參與調節(jié)一些生理病理過程，與2 型糖尿病的發(fā)病機制密切聯(lián)系，胰島素抵抗貫穿2 型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的全過程。現(xiàn)今認識到，在2 型糖尿病的防治中，除降低血糖外，還應減輕體重、進行積極的調脂治療來減輕胰島素抵抗，后者可能更加重要。
肥胖和脂肪性肝炎
肥胖引起內(nèi)臟脂肪堆積，而內(nèi)臟脂肪堆積是代謝綜合征的重要特征，也是導致胰島素抵抗的主要原因。目前認為內(nèi)臟脂肪含量受遺傳背景的影響，亞裔人群就具有脂肪容易堆積在內(nèi)臟的特點。在內(nèi)臟脂肪堆積的個體中，首先受累的臟器是肝臟。過多游離脂肪酸的沉積即可導致脂肪肝，并會引起肝酶水平升高，甚至肝臟結構的改變。同樣，脂肪在胰腺堆積后可造成β細胞功能障礙。脂肪在內(nèi)臟堆積還會引起分泌瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6、血管緊張素、PAI-1等。
脂肪在腹部異常沉積是肝臟脂肪變性的前兆。當肝細胞攝取過量脂肪時,很容易發(fā)生脂肪性肝炎,可能是由于沉積的脂類化合物對細胞有毒性,或者是他們不能被運出,或者是不能儲存在合適的部位。
脂肪性肝炎的發(fā)病機制目前廣泛接受的理論是“二次打擊”假說。第一次“打擊”是胰島素抵抗，引起脂肪酸和甘油三酯在肝臟沉積，形成肝細胞脂肪變，然后在此基礎上發(fā)生第二次“打擊”即氧化應激和脂質過氧化反應，造成肝細胞損傷和炎癥反應。第二次打擊增加了肝細胞對凋亡和壞死的易感性，促進肝纖維化和肝硬化的 發(fā)生和發(fā)展。大約98％的NAFLD患者存在胰島素抵抗，在脂肪肝的形成過程中，胰島素抵抗貫穿于“二次打擊”的始終。
胰島素抵抗通過促使外周脂解增加和高胰島素血癥引起肝細胞脂肪儲積，并誘致對內(nèi)、外源性損害因子敏感性增高；二次打擊主要為反應性氧化代謝產(chǎn)物增多，脂類本身可能引起氧化應激、細胞因子釋放、肝細胞損傷以及肝臟炎癥反應,進一步還會誘發(fā)肝臟纖維化。乙醇、缺氧、肝毒藥物、內(nèi)毒素、細胞色素P4502E1表達增強、過氧化物酶體增殖物活化受體表達下調、以及肝組織鐵負荷過重和遺傳易感性等因素，均可作為第二次打擊因素，
什么是氧化應激/脂質過氧化了。氧化應激系指因生成亢進或抗氧化機制破綻而于機體內(nèi)發(fā)生的自由基和活性氧同蛋白、脂質及核酸等體內(nèi)高分子相反應,致使后者的結構和(或)功能出現(xiàn)損害甚至損及機體功能的狀態(tài).。脂質過氧化為氧應激增強后發(fā)生的活性氧(reactive oxygen species,ROS)與膜磷脂的多不飽和脂肪酸起過氧化反應形成脂質過氧化物(LPO)。過氧化脂質不僅使內(nèi)源性ROS增加，毒性增加，還可增加對外源性過氧化物毒害的敏感性。LPO可誘致中性白細胞對脂質的趨化產(chǎn)生炎癥性浸潤，還可激活枯否細胞和星狀細胞，促進肝纖維化。氧應激/脂質過氧化的發(fā)生直接損傷生物膜,導致細胞壞死、死亡,同時丙二醛（MDA）釋放增多,它可以與蛋白質形成交鏈導致免疫應答吸引炎細胞浸潤肝組織, 導致肝細胞炎癥壞死，造成肝臟生化和結構的破壞 ，嚴重者出現(xiàn)肝纖維化。
做一個小結，正常肝臟之所以會發(fā)生脂肪沉積，最主要的機理是胰島素抵抗。無論是體重超重、內(nèi)臟肥胖，還是高脂血癥、糖代謝的調節(jié)紊亂，他們都有一個共同的作用機理，即胰島素抵抗。胰島素抵抗可以促進外周脂肪分解，游離脂肪酸增多并沉積在肝臟，從而造成肝臟脂肪性變性。脂肪變性的肝臟容易受到一些因素的打擊，比如氧化應激、微量的內(nèi)毒素血癥、短暫的能量ATP消耗以及乙醇加合物的形成。由于正常肝臟對脂質過氧化相對不敏感，對內(nèi)毒素的敏感性也未增強，所以這些因素對正常肝臟并沒有明顯的影響。但對于脂肪性的肝臟而言，首先，由于肝實質細胞的能量貯備發(fā)生改變，線粒體解偶聯(lián)蛋白的表達增加，所以不能耐受能量耗盡；其次，脂肪變性有肝臟內(nèi)毒素受體表達增高，對內(nèi)毒素的敏感性增加；另外，脂肪變性的肝臟為氧化應激提供了足夠的反應機制，容易發(fā)生脂質過氧化相關的肝臟損傷。因此，對正常肝臟而言微不足道的一些附加打擊作用于脂肪變性的肝臟，就會造成肝細胞氣球樣變性、炎癥、壞死，從而發(fā)生脂肪性肝炎，導致肝功能損害使ALT升高。
糖尿病和脂肪肝
正常游離脂肪酸（FFA）循環(huán)代謝于肝與外周脂肪組織之間，不會引起肝細胞內(nèi)的脂肪沉積。肝內(nèi)脂肪酸主要存在兩條代謝途徑，一條是重新合成甘油三酯，與載脂蛋白結合運輸?shù)酵庵苤炯毎Ａ硪粭l是脂肪酸在肝細胞線粒體內(nèi)進行β氧化，進入三羧酸循環(huán)產(chǎn)生能量。肝臟脂肪代謝過程有多種激素參與調節(jié)。胰島素抑制外周脂肪組織中的激素敏感性脂肪酶，減少肝臟FFA的來源。肝內(nèi)胰島素抑制線粒體β氧化，刺激葡萄糖轉化合成脂肪酸。糖尿病患者胰島素抵抗、脂代謝紊亂，外周脂肪組織分解增加，FFA形成增多，進入肝臟脂肪酸增加，使肝臟內(nèi)甘油三酯形成增多，造成脂肪沉積。胰島素反調節(jié)激素以及腫瘤壞死因子TNF-a增加是引起脂肪肝的另一個重要原因。此外，脂蛋白糖化等過程導致肝細胞內(nèi)脂質清除障礙，也可加速脂肪肝的形成。
胰島素抵抗及其所致糖代謝紊亂作為原發(fā)病因參與脂肪肝的發(fā)生和發(fā)展。高瘦素血癥和瘦素抵抗也可能參與脂肪性肝炎和肝纖維化的發(fā)病機制。
