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作者丨張征  鄒大進(jìn)

來(lái)源丨“張征”微信號(hào)

糖化血紅蛋白可以反映糖尿病患者近2～3月來(lái)的血糖總體水平，比起波動(dòng)幅度較大的血糖值，能更好地評(píng)估血糖控制狀況。

對(duì)于糖化血紅蛋白的控制目標(biāo)，國(guó)內(nèi)外早有共識(shí)。比如中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017）認(rèn)為：

• 大多數(shù)成年2型糖尿病患者的合理HbA1c控制目標(biāo)是＜7%；

• 如果患者病程較短、預(yù)期壽命較長(zhǎng)、無(wú)并發(fā)癥、未合并心血管疾病，在無(wú)低血糖或其他不良反應(yīng)的前提下，血糖控制目標(biāo)應(yīng)更為嚴(yán)格，建議HbA1c＜6.5%；

• 如果患者有嚴(yán)重低血糖史、預(yù)期壽命較短、有顯著的微血管或大血管并發(fā)癥，血糖控制目標(biāo)則相對(duì)寬松，建議HbA1c＜8.0%。

美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)、美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)、歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)、世界糖尿病聯(lián)盟等專業(yè)學(xué)術(shù)組織所制定的指南也都持近似觀點(diǎn)。

之所以將HbA1c的控制目標(biāo)設(shè)定在6.5%～7%以內(nèi)，這是基于以往大量循證醫(yī)學(xué)結(jié)論。

在糖尿病研究歷史上具有里程碑意義的UKPDS、DCCT等研究都發(fā)現(xiàn)：當(dāng)HbA1c大于6.5%時(shí)，糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率明顯上升；而每當(dāng)HbA1c下降1個(gè)百分點(diǎn)，與對(duì)照組相比，治療組患者的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)明顯下降。

美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)為什么會(huì)做出如此重大的修改？依據(jù)何在？

通過(guò)對(duì)一些大型RCT研究的分析，ACP發(fā)現(xiàn)：為了實(shí)現(xiàn)HbA1c＜7.0%的目標(biāo)，患者需要使用更多的降糖藥物，不良反應(yīng)明顯增加。

而當(dāng)2型糖尿病患者的HbA1c＜8.0%時(shí)，就已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了死亡風(fēng)險(xiǎn)和相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率的下降，更加嚴(yán)格的血糖控制未必能給患者帶來(lái)更多獲益，反而會(huì)增加藥物負(fù)擔(dān)和醫(yī)療費(fèi)用，誘發(fā)低血糖的發(fā)生。

其實(shí)，ACP的這些理由并不新鮮。

向前追溯十幾年，強(qiáng)化降糖治療所帶來(lái)的低血糖風(fēng)險(xiǎn)、體重增加等問(wèn)題就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)和重視。

嚴(yán)格血糖管理可以降低糖毒性，改善高糖代謝記憶，促進(jìn)胰島細(xì)胞功能恢復(fù)，自UKPDS等研究結(jié)果出爐后，強(qiáng)化降糖策略一直是糖尿病治療的主導(dǎo)思想。

但在2008年，著名的ACCORD研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于存在心血管高危風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者，嚴(yán)格控制血糖組患者的心血管死亡及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)竟然較非嚴(yán)格治療組明顯增加。

緊隨其后的ADVANCE、VADT等大型研究也顯示，強(qiáng)化降糖治療并沒(méi)有降低糖尿病患者大血管事件的發(fā)生。

也正是從那時(shí)起，國(guó)內(nèi)外各大指南開(kāi)始強(qiáng)調(diào)需要根據(jù)每位患者的不同特點(diǎn)，制定血糖分層管理目標(biāo)，糖尿病治療進(jìn)入個(gè)體化治療新時(shí)代。

此次ACP上調(diào)HbA1c控制目標(biāo)的做法，無(wú)疑也是對(duì)強(qiáng)化降糖模式的進(jìn)一步反思和否定。但是，ACP所提出的依據(jù)并不令人信服、觀點(diǎn)很值得商榷。

以患者為中心、根據(jù)具體情況確定個(gè)體化血糖控制目標(biāo)和降糖治療方案，這是當(dāng)前普遍共識(shí)。

但這并不意味著應(yīng)該放寬大多數(shù)2型糖尿病患者的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)。將一些研究中所觀察到的強(qiáng)化降糖治療風(fēng)險(xiǎn)推而廣之，片面強(qiáng)調(diào)「去強(qiáng)化」，這同樣缺乏充分證據(jù)支持。

尤其是ACP所主張的見(jiàn)到HbA1c小于6.5%就一律減藥的觀點(diǎn)，這是降糖戰(zhàn)場(chǎng)上對(duì)待敵人的綏靖政策，矯枉過(guò)正會(huì)給可從較低目標(biāo)值獲益的患者帶來(lái)更多潛在危害。

此外，ACP還建議對(duì)于預(yù)期壽命短于10年或合并慢性疾病的患者不設(shè)定HbA1c達(dá)標(biāo)值，只需緩解高血糖相關(guān)癥狀。這勢(shì)必容易讓患者長(zhǎng)期暴露在較高血糖狀態(tài)下，增加了高滲、易感染、傷口難愈合等風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于這部分患者，同樣需要具體情況具體分析，通過(guò)優(yōu)化治療方案，充分避免低血糖風(fēng)險(xiǎn)，而不是在沒(méi)有發(fā)生低血糖的前提下盲目放寬標(biāo)準(zhǔn)。

糖尿病治療的終極目標(biāo)并不是要控制好每一個(gè)血糖值，也不是讓HbA1c低于某個(gè)固定切點(diǎn)。

而是在不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的前提下，充分降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率，延長(zhǎng)患者生命，提高生存質(zhì)量，同時(shí)兼顧患者及社會(huì)負(fù)擔(dān)，盡可能降低醫(yī)療成本，取得治療獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn)的最佳平衡。

嚴(yán)格血糖控制的獲益往往會(huì)被低血糖、體重增加、藥物相互作用所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)所扺消，但近年來(lái)涌現(xiàn)的一些新型降糖藥物能夠有效減少這些可能性。

在ADVANCE-ON研究中，停止強(qiáng)化治療后，HbA1c迅速回升，但即使這樣，原來(lái)積極降糖治療組患者的終未期腎病仍然明顯下降，提示嚴(yán)格降糖的「記憶效應(yīng)」可能會(huì)給糖尿病患者帶來(lái)長(zhǎng)遠(yuǎn)益處。

總之，放寬大多數(shù)糖尿病患者的血糖控制目標(biāo)，弊大于利。對(duì)于那些無(wú)低血糖、無(wú)體重增加、也沒(méi)有藥物不良反應(yīng)的患者減藥或停藥無(wú)異于繳械投降，讓高血糖在患者體內(nèi)橫沖直撞的事依據(jù)不足。

參考文獻(xiàn)：

1. Hemoglobin A1c Targets for Glycemic Control With Pharmacologic Therapy for Nonpregnant Adults With Type 2 Diabetes Mellitus: A Guidance Statement Update From the American College of Physician. Ann Intern Med. 2018.DOI: 10.7326/M17-0939.

2. 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版），中華糖尿病雜志，2018,10（1）:4-67

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