近年來越來越多的癌癥患者從免疫療法治療中受益，相較于手術和放化療這種全新的治療方式增強了免疫系統(tǒng)檢測和摧毀癌癥的能力。
免疫療法之所以被譽為攻克癌癥的希望，是因為一些患者對這些新療法有顯著和持久的反應，包括免疫檢查點抑制劑和CAR T細胞療法。
PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體，有望讓晚期惡性黑色素瘤的5年生存率，從15%提高到50%；
PD-1抗體單藥，有望讓無驅動基因突變的晚期非小細胞肺癌，5年生存率從5%左右提高到15%左右——都是提高3倍的輝煌戰(zhàn)績！
在一些情況下，晚期癌癥患者在接受免疫治療后腫瘤會完全消失，這里面最值得一提的就是美國前總統(tǒng)卡特的晚期黑色素瘤，接受PD-1（k藥 Keytruda）治療后，病灶完全消失，目前處于臨床治愈狀態(tài)。而另一位接受CAR-T治療的美國白血病小女孩Emily，目前已經度過了第八個年頭。
但是，與所有藥物一樣，免疫治療藥物可能會引起副作用，而免疫療法的副作用有時可能是致命的。
免疫治療的免疫相關副作用突出了這些藥物與其他癌癥治療之間的根本區(qū)別：常規(guī)治療如化療直接殺死腫瘤細胞，而免疫治療則不然。
例如，免疫檢查點抑制劑阻斷有助于控制免疫反應的蛋白質，例如CTLA-4，PD-1或PD-L1（PD-1附著的蛋白質）。阻斷這些蛋白質中的一種可以“釋放免疫系統(tǒng)上的剎車”，增強免疫細胞攻擊腫瘤細胞的能力。
CAR T細胞療法在實驗室中對患者的T細胞進行修飾，以增強其識別和結合癌細胞并殺死它們的能力。然后將這些修飾的細胞數量擴大并輸注回患者體內。
與免疫治療藥物相關的副作用經常發(fā)生，幾乎可以影響身體的任何器官，在一些患者中，刺激免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細胞的藥物可以使免疫系統(tǒng)將一些身體的健康組織識別為異物并攻擊它們。
大多數副作用的嚴重程度為輕度至中度，一般的類固醇等治療就可以緩解，但接受免疫治療的患者和醫(yī)生必須保持警惕，因為有些患者可能會出現威脅生命的副作用。
接受免疫治療的患者選擇的藥品，劑量及經歷的人治療前的健康程度，癌癥的類型以及癌癥的進展程度的不同，產生的副作用都是不同的。
比如對于接受靜脈內給予的免疫治療藥物的患者，最常見的副作用包括注射部位的皮膚反應，例如疼痛，腫脹和疼痛。一些免疫治療藥物可能會引起嚴重甚至致命的過敏反應，但這種情況很少見。
根據統(tǒng)計，在接受檢查點抑制劑的患者中，身體最常受影響的部位是皮膚，結腸，內分泌系統(tǒng)，肝，肺，心臟，肌肉骨骼系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)。
大家可以看下這張圖，PD-1 / PD-L1靶向檢查點抑制劑可影響身體的許多部位。圓圈大小代表各類副作用發(fā)生率; 紅色是嚴重的毒性程度。
圖片來源：Ann Intensive Care。2019年2月.doi：10.1186 / s13613-019-0487-x
許多接受CAR T細胞治療的患者會出現一種稱為細胞因子釋放綜合征的疾病，這種疾病會導致發(fā)燒，心率加快，血壓降低，皮疹等癥狀。該綜合癥是由被免疫療法影響的免疫細胞大量快速釋放稱為細胞因子的蛋白質引起的。
細胞因子釋放綜合征通常在輸注后數小時至數天內發(fā)展; 大多數患者對輸液有輕微反應，但有些患者反應較為嚴重?；颊哌€可能出現神經系統(tǒng)癥狀，例如意識模糊，震顫或溝通困難。
與其他類型的癌癥治療相比，免疫治療相關副作用的時間更不可預測。接受免疫治療的患者可能在接受第一次治療后或在治療結束后很長時間內突然出現副作用。
例如，全球MD Anderson的醫(yī)生最近報道，在接受單劑量的免疫治療藥物pembrolizumab（帕博利珠單抗Keytruda）后約3周，一位肉瘤患者既沒有糖尿病病史，突然出現嚴重的糖尿病并發(fā)癥，在急診室就診時被診斷患有糖尿病酮癥酸中毒。
還有一名接受pembrolizumab治療默克爾（Merkel）細胞癌的男子，
接受檢查點抑制劑的患者應該“密切監(jiān)測”，以便早期診斷可能危及生命的并發(fā)癥并進行治療。
在治療2個月后，胸部CT掃描顯示出完全出乎意料的事：患者患上了免疫治療相關的結核病。
患者既往沒有任何證據表明他已經感染了導致結核病的細菌結核分枝桿菌 （Mtb）。研究人員立即和同事還有國家過敏和傳染病研究所分析了患者的病情，并做了大量研究，結果表明使用免疫治療藥物來增強免疫反應會增加結核病的風險或嚴重程度，這項研究已發(fā)表。
由于癌癥免疫治療藥物相對較新，臨床試驗中有關如何控制治療相關副作用的方法有限，很多醫(yī)生可能都不會意識到潛在的副作用，更不知道該如何處理。
認識到這種知識差距，2018年美國臨床腫瘤學會（ASCO）和美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）發(fā)布了臨床醫(yī)生管理檢查點抑制劑并發(fā)癥的指南。該指南包括關于何時使用類固醇以及何時停止免疫療法的建議。因為內容太過專業(yè)，一些病友可能看不懂，全球腫瘤醫(yī)生網醫(yī)學部為大家整理了一些重點內容，想進一步學習的大咖們可以查閱文末的英文文獻，也可以直接致電醫(yī)學部要原版PDF。
這是最常見的免疫相關副作用，1/3患者都會遇到，但絕大多數都比較輕微，容易管理。常見的癥狀為片狀皮炎、廣泛性皮炎、斑丘疹（皮膚大皰形成除外），瘙癢，皮膚色素減退。
處理原則：
1級毒性：
應該繼續(xù)免疫治療。
應用局部潤膚劑（氫化可的松或曲安奈德等皮質類固醇）。
建議患者避免皮膚刺激和陽光照射。
2級毒性，包括間歇性瘙癢：
調整劑量每周進行監(jiān)測以進行改進。如果沒有解決，中斷治療，直到皮膚毒性恢復到1級或更低并考慮皮膚科轉診。
用局部潤膚劑，口服抗組胺藥和中高效局部皮質類固醇治療皮膚。
此外，根據檢查時觀察到的原發(fā)性皮膚病變，考慮4周后使用潑尼松。
3級毒性，包括持續(xù)瘙癢：
暫停免疫治療并咨詢皮膚科，確定恢復時間。
應該用局部潤膚劑，口服抗組胺藥和高效局部皮質類固醇治療皮膚。
靜脈注射潑尼松（或等效物）。
4級毒性：
應立即停止免疫治療。
給予潑尼松（或等效物），當毒性消退時緩慢逐漸減少。
應密切監(jiān)測嚴重皮膚不良反應（SCAR）的進展。
如果ICPis是患者的唯一選擇，一旦這些不良反應已經降到1級，請考慮重新啟動。
這也是很常見的免疫治療副作用，20%左右患者會遇到，其中腹瀉最常見。一般比較輕微，但需要警惕結腸炎等并發(fā)癥，出現概率很低，但如果處理不當可能致命。如果治療中，甚至治療結束一段時間后，出現以下癥狀一定要引起警惕，第一時間就醫(yī)。
腹痛，惡心，痙攣，糞便中的血液或粘液，或排便習慣的改變
發(fā)燒，腹脹，便秘，便秘
處理原則：
1級毒性：
可以繼續(xù)免疫治療。
應監(jiān)測脫水情況并建議改變飲食。
2級毒性：
應該暫停免疫治療直到患者的癥狀恢復到1級或更低?？煽紤]永久停用CTLA-4藥物，如果患者可恢復至1級或更低，可重新啟動PD-1，PD-L1藥物。
應該給予皮質類固醇。
3級毒性：
應考慮永久停用CTLA-4藥物，如果患者可恢復至1級或更低，可重新啟動PD-1，PD-L1藥物。
應給予皮質類固醇（初始劑量為1至2 mg / kg / d潑尼松或同等劑量）。
對于脫水或電解質紊亂的患者，應參考住院或門診處理。
如果癥狀持續(xù)≥3至5天或改善后復發(fā)，可給予靜脈注射皮質類固醇或非皮質類固醇（如英夫利昔單抗）。
4級毒性：
應永久停止所有免疫治療。
住院或門診密切監(jiān)測。
應該給予皮質類固醇，直到癥狀改善到1級，然后開始逐漸減量。
這是比較經典的免疫副作用，一般在治療開始后6-14周出現。臨床表現為轉氨酶顯著升高，大部分患者還會發(fā)燒。這個副作用在使用另一種免疫藥物CTLA4抑制劑的患者中比較多，有15%左右，PD-1抑制劑要好很多，發(fā)生率只有大約5%。主要癥狀有：
嚴重的惡心或嘔吐
腹部右側疼痛
困倦
深色尿液（茶色）
更易出血或瘀傷
飽腹感
處理原則：
1級毒性：
應繼續(xù)免疫治療，但要密切監(jiān)測。
2級毒性：
應暫停免疫治療，使用潑尼松恢復至1級或更低。
應建議患者停止使用不必要的藥物和任何已知的肝毒性藥物。
3級毒性：
應永久停止免疫治療。
應立即給予皮質類固醇甲基強的松龍或同等藥物。
4級毒性：
應永久停止ICPi治療。
給予甲基強的松龍足量。
如果皮質類固醇難治性或3天后無改善，可提供霉酚酸酯。
最常見的是肺炎，單獨用PD-1藥物的時候，發(fā)生率不高，嚴重副作用比例不到1%。但隨著更復雜的治療，尤其是各種組合療法使用，肺炎發(fā)生率在逐步增加。
處理原則：
1級毒性：
應該暫停免疫治療。
2級毒性：
應該暫停免疫治療。
應給予潑尼松。
可以給與抗生素。
3至4級毒性：
應永久停止免疫治療。
給與抗生素并給予潑尼松。48小時后無改善，可每日兩次加入英夫利昔單抗或霉酚酸酯或環(huán)磷酰胺。
患者應住院接受進一步治療
臨床上，發(fā)生輕度或1級不良反應是可以繼續(xù)用藥的。
當不良反應達到2級以上時，需要采取措施，使患者恢復到1級一下，方可繼續(xù)用藥。
臨床研究顯示，一般不良反應發(fā)生后2-6周，患者不良反應會消退，如果這之后不良反應仍沒有消失，那么患者需考慮停藥。
在所有出現的不良反應中，胃腸道反應是影響免疫藥物治療的關鍵不良反應，在臨床中要重點考慮。
除了上面這些之外，還有一些副作用，它們發(fā)生率較低，但也需要相關的檢查和監(jiān)控，如果出現就及時處理。希望大家能合理的應對副作用。
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