● 阿司匹林現(xiàn)象，折射出現(xiàn)代藥物開發(fā)的困境
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)界有個“萬能的阿司匹林”現(xiàn)象，即西方國家家喻戶曉的百年經(jīng)典藥物阿司匹林，由最初的解熱消炎藥發(fā)展成抗血小板凝聚、抗腫瘤等多種疾病治療的藥物，成為藥物史上適應(yīng)證最多的萬能藥。迄今為止，有關(guān)阿司匹林研究的科學(xué)和醫(yī)學(xué)論文近3萬篇，不僅有腫瘤、心血管、代謝系統(tǒng)方面，還有增強免疫系統(tǒng)功能等方面的論文。阿司匹林確切的藥效作用有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕、預(yù)防心肌梗死、預(yù)防腦卒中，而有關(guān)它抗癌、抗高血壓、腎臟保護(hù)、免疫性疾病、抗病毒、某些眼病治療、糖尿病的輔助治療等用途仍在研究中。阿司匹林是臨床用量最大的藥物之一，世界年產(chǎn)量約5萬噸左右。2010年，阿司匹林為拜耳公司創(chuàng)造了7.66億歐元的銷售額，而當(dāng)年拜耳公司銷售額超過1億美元的明星藥品不到10種，阿司匹林是唯一早已失去專利保護(hù)的藥品（【127】，P31-35）。
阿司匹林的制作原料最初是從柳樹皮中提取的，而柳樹的藥用價值在我國的《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有記載，只是沒有成為中醫(yī)常用藥，這或許是其藥用表現(xiàn)還不夠突出的緣故。那么，為什么現(xiàn)代醫(yī)學(xué)界會出現(xiàn)“萬能的阿司匹林”現(xiàn)象呢？筆者分析主要有如下幾個方面的原因——
一是新藥的研發(fā)成本太高，研發(fā)風(fēng)險太大。近20年來新藥研究的理論、方法和各種技術(shù)平臺有了很大的發(fā)展和提高，例如配體-靶標(biāo)的對接和其復(fù)合物的核磁共振研究、虛擬篩選、基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)和基于片段的分子設(shè)計等，可是全球新藥研發(fā)卻出現(xiàn)了衰退的趨勢。美國近年來每個新藥平均研發(fā)周期長達(dá)12-15年，資金投入升至10-15億美元，而每年的上市新藥數(shù)并未增加（【127】，P2-4）。化學(xué)新藥從候選藥物的臨床前研究到新藥上市平均需8~10年時間，5000種候選藥物只有5種可能進(jìn)入臨床試驗階段，而最終僅有1種獲準(zhǔn)上市，平均每個新藥耗費8~10億美元（【130】，P123）。在抗癌藥物的研發(fā)中，從靶點識別到管理批準(zhǔn)一般要花費10-15年，臨床前研究通常需要5-10年（【133】，P21）。原創(chuàng)性新藥研發(fā)的高風(fēng)險和巨額資金投入迫使一些大公司將工作重點轉(zhuǎn)移到開發(fā)已上市藥品的新劑型和新的適應(yīng)證。
二是小分子藥物的作用面廣、副作用大。市場上的阿司匹林制劑有數(shù)十種之多，包括口服制劑、透皮吸收劑、鼻吸入劑、栓劑、眼膏劑、注射劑等。其中口服固體制劑就有普通片、水溶片、腸溶片、泡騰片、咀嚼片、緩釋片等產(chǎn)品，還有各種散劑和膠囊劑等。這么多劑型的研發(fā)，有很大程度是為了減緩阿司匹林的副作用。臨床上阿司匹林最常見的副作用是胃部難以忍受，在長期高劑量服用時胃損傷會明顯加重，包括出現(xiàn)胃腸道出血和潰瘍。其他的副作用還包括對肝臟的副作用、對聽力的損傷、可能導(dǎo)致蕁麻疹、瑞氏綜合癥、肥達(dá)氏綜合癥等（【127】，P27-28）。
值得一提的是，直接服用柳樹皮粉并無明顯的副作用。18世紀(jì)英國的愛德華·斯通牧師嘗試用柳樹皮來治瘧疾，他把柳樹皮烘干后磨成粉給瘧疾和陣發(fā)性功能失調(diào)的患者服用，在長達(dá)5年的時間里治療了大量病人，斯通牧師十分謹(jǐn)慎地觀察藥效，未發(fā)現(xiàn)任何副作用，也未采取任何特別措施（【137】，P22-25）。由此也驗證了生物大分子藥物的優(yōu)越性。
三是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)界在藥理分析上的水平差。柳樹喜潮濕或潮濕的土壤，這種地方往往是瘧疾高發(fā)的地帶，運用中醫(yī)察象原理可知柳樹應(yīng)有抗瘧疾的功能，再分析柳樹皮的藥用功能，可知其核心功能是祛肝膽之熱，恢復(fù)肝功能。阿司匹林的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎功能，是祛肝膽之熱的直接體現(xiàn)，而其抗風(fēng)濕、預(yù)防心肌梗死、預(yù)防腦卒中、抗癌、抗高血壓、腎臟保護(hù)、免疫性疾病、抗病毒，以及輔助治療眼病、糖尿病的功能，實際上都是恢復(fù)肝功能的結(jié)果，是祛肝膽之熱的間接影響。在常用中藥中，能夠祛肝膽之熱的藥物很多，如青蒿、龍膽草、夏枯草等，根據(jù)不同的情況辯證使用，與之相比柳樹皮可能沒有排上號。柳樹皮的苦寒之性會傷及脾胃，中醫(yī)使用苦寒藥時一般會配伍生姜、大棗、甘草以避免其副作用。所以，在傳統(tǒng)中醫(yī)看來，阿司匹林只是一味很普通的藥而已，并非什么“萬能藥”，對阿司匹林開展如此多的研究實無必要。
四是現(xiàn)代醫(yī)藥界存在著“好藥荒”現(xiàn)象。盡管可用的現(xiàn)代藥物多達(dá)數(shù)千種，真正堪用的好藥卻實在太少了。有專家稱在人類4000多種常見病中，90%以上無藥可治；7000多種罕見病中，99%以上無藥可治（【138】，P008）。對退行性疾病和免疫性疾病，現(xiàn)代醫(yī)界可用的好藥就更少了，以至像格列衛(wèi)這種只能緩解而不能治愈慢粒白血病的藥物，已經(jīng)位列“神藥”級別了。由此也就不難理解為何阿司匹林竟然承載了如此多的治療功能。值得一提的是，對傳統(tǒng)中醫(yī)而言，無藥可治的病是很罕見的，多半只是不知治而已。
● 現(xiàn)代的藥物設(shè)計往往剛開始就犯了方向性錯誤
在現(xiàn)代藥物的研發(fā)設(shè)計中，一般會采用體外試驗進(jìn)行早期篩選。體外試驗的周期短、效率高、費用低，可以測試藥物在作用部位與靶分子作用的機理，但其致命弱點是沒有考慮藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運和代謝的復(fù)雜過程，也沒有考慮人體可能對藥物作出的復(fù)雜反應(yīng)。實踐證明，有些化合物在體外試驗有效而在體內(nèi)活性不佳，有些化合物在體外無活性而體內(nèi)活性很好（【128】，P005）。所以，如果對人體的運行機理缺乏深刻的了解，藥物設(shè)計很容易在開始時就搞錯方向。
20世紀(jì)60年代，美國NCI為找到治療腫瘤的有效藥物，對世界上35000種植物提取物進(jìn)行了活性評價，其最大成就是發(fā)現(xiàn)了紫杉醇。紫杉醇被認(rèn)為是40年來發(fā)現(xiàn)的最優(yōu)秀天然抗癌藥物之一，是植物中發(fā)現(xiàn)的優(yōu)秀抗癌藥物的杰出代表，已成為世界上公認(rèn)的廣譜、高效的抗癌藥物，被稱為“晚期癌癥的最后一道防線”。美國國立腫瘤研究所所長Broder博士稱紫杉醇是繼阿霉素、順鉑之后十五年來，人類與各種癌癥抗?fàn)幹携熜ё詈?、副作用最小的藥物?992年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)紫杉醇為晚期卵巢癌的治療藥物，上市當(dāng)年即創(chuàng)下了年銷2億多美元的業(yè)績，第7年全球市場銷售額已突破10億美元。2006年紫杉醇注射劑的國際市場總銷售額已達(dá)37億美元，高居世界抗癌藥物之首。紫杉醇在抑制癌細(xì)胞分裂方面具有獨特的療效，已廣泛應(yīng)用于包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、卡波氏肉瘤在內(nèi)的多種腫瘤的治療，測試表明它對其他多種腫瘤也有潛在的療效，對乳腺癌、卵巢癌治療的治愈率達(dá)33%，有效率75%。紫杉醇還可用于治療若干種慢性炎癥性疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮廯、特應(yīng)性濕疹等（【135】，P21-22）、（【127】，P17-18）。
從傳統(tǒng)中醫(yī)的角度看，紫杉醇治療癌癥的效果并不突出，比之抗癌能力強的植物藥多了去。然而為什么在數(shù)萬種植物提取物中，唯紫杉醇凸顯出來了呢？檢視紫杉醇的發(fā)現(xiàn)過程，筆者發(fā)現(xiàn)了奧秘所在。
資料顯示，1963年兩位美國化學(xué)家做篩選實驗時發(fā)現(xiàn)紫杉醇粗提物對離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細(xì)胞有很高的活性，于是開始分離這種活性成分，1971年確定了其化學(xué)結(jié)構(gòu)，命名為紫杉醇（【135】，P21-22）。
把對離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細(xì)胞的活性作為抗癌藥物的入選標(biāo)準(zhǔn)，等同于要求藥物能直接殺死癌細(xì)胞，這是對抗癌機理的狹隘理解。
中醫(yī)的實踐表明，能夠治療癌癥的植物藥是很多的，而且有多種不同的機理，只是這些藥物通常不直接殺死癌細(xì)胞，而是為人體的正常功能運轉(zhuǎn)創(chuàng)造條件，使抵抗癌癥的自愈機制恢復(fù)運轉(zhuǎn)就可以了。
人體本身有殺死癌細(xì)胞或讓癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為正常細(xì)胞的機制，而且每時每刻都在識別和清理癌細(xì)胞。一些微觀機制正在被科學(xué)界所認(rèn)識和揭示出來，例如美國西北大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項新研究表明，人體每個細(xì)胞都有能啟動癌細(xì)胞自我毀滅的代碼，一旦細(xì)胞內(nèi)部的“警衛(wèi)”意識到它正在變異為癌細(xì)胞，就會觸發(fā)代碼消滅變異細(xì)胞【140】。
我國民間某些地方，有用野南瓜和野梨樹的包瘤治療人體包塊腫瘤的實踐。野南瓜跟平常的南瓜不一樣，長得很小，像是結(jié)在藤子上的一個個小瘤子；野鴨梨樹的樹干上天生長滿了像瘤子一樣的包瘤。有的人長了腫瘤包塊后，就會挖些野南瓜的根，加上2-3個野梨子樹的包瘤，再搞點瘦肉、排骨燉湯喝，一般連喝一兩個月人體的包塊就會散掉（【136】，P111-114）。結(jié)合中醫(yī)原理和現(xiàn)代的表觀遺傳學(xué)分析，可知植物瘤子能治人體瘤子的機理是把新鮮的氣血更多地調(diào)往腫瘤周圍，從而為腫瘤的自愈創(chuàng)造了條件。這種調(diào)度氣血就能治療腫瘤并不新鮮，如有人通過腹部按摩就治好了晚期胃癌，這很大程度也是疏通調(diào)度氣血的結(jié)果。
通過疏通調(diào)度氣血就可能治愈腫瘤癌癥，可知人體對癌癥是有強大自愈能力的，只是某些條件下自愈機制的運轉(zhuǎn)可能出現(xiàn)了障礙。而用體外試驗（離體試驗）進(jìn)行抗癌藥物的早期篩選，意味著不考慮人體自愈機制的運轉(zhuǎn)。這種作法看似有合理性，其實是不科學(xué)的。因為那些在體外試驗中能夠抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞的藥物，通常更能夠抑制、殺滅正常細(xì)胞，這樣的藥物進(jìn)入人體后通常會被當(dāng)作毒物處理，而人體處理這些毒物會耗傷氣血，從而抑制其識別和處理癌細(xì)胞的功能。所以，那些能直接殺死癌細(xì)胞的藥物，除非能高度選擇性地攻擊癌細(xì)胞，否則反會阻礙癌癥治療而導(dǎo)致病情加重，化療的結(jié)果往往癌細(xì)胞擴散就是很好的證明。
所以，在現(xiàn)代藥物的研發(fā)設(shè)計中如果對人體運行機理考慮不周或一知半解，是很容易犯想當(dāng)然的方向性錯誤的，這在抗癌藥物研發(fā)中相當(dāng)普遍，導(dǎo)致許多有癌癥治療效果的藥物被排除了，而入選藥物未必效果佳。
值得一提的是，由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)界對人體運行機理認(rèn)識不足，想當(dāng)然的方向性錯誤在藥物研發(fā)中絕非偶然，而是相當(dāng)常見。
自20世紀(jì)90年代后出現(xiàn)了組合化學(xué)和高通量篩選兩大關(guān)鍵技術(shù)并廣泛應(yīng)用于新藥研發(fā)以來，新藥研發(fā)的自信就有點過度膨脹了。往往是知其一不知其二，知其然不知其所以然，就想當(dāng)然或貿(mào)然地對人體進(jìn)行干預(yù)。
由此帶來的風(fēng)險可想而知。數(shù)十年來，盡管歐美國家藥監(jiān)當(dāng)局在藥品審查上越來越嚴(yán)，重大的醫(yī)藥事故仍然頻頻爆發(fā)?？股?、抗真菌藥、抗高血壓藥、抗腫瘤藥等被限制使用和退市者不勝枚舉，有些新藥上市僅幾個月就出現(xiàn)致患者死亡事件而被撤市。僅在2010年，就有輝瑞、葛蘭素史克、羅氏、雅培等大型制藥公司經(jīng)歷了藥物退市風(fēng)波，主要源于新藥的安全問題（【130】，P37）。臨床實踐表明，絕大多數(shù)藥物在約1/3的患者中療效不佳，在約1/6的患者中發(fā)生不同程度的毒副反應(yīng)（【130】，P47）。而那些沒有及時、充分暴露的問題或許更多。
在現(xiàn)代治療中應(yīng)用廣泛的他汀類降血脂藥物的研發(fā)，是另一個想當(dāng)然的方向性錯誤典型。
20世紀(jì)50~60年代，生化學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)HMG-CoA還原酶的功能是催化HMG-CoA轉(zhuǎn)化為MVA（合成膽固醇的關(guān)鍵中間體），抑制該酶的活性可以有效減少膽固醇的生物合成，進(jìn)而降低血漿膽固醇。于是自20世紀(jì)70年代開始，研究開發(fā)HMG-CoA還原酶抑制劑的他汀類藥物成為新的降血脂藥物的研究方向（【127】，P56-75），此后近半個世紀(jì)整個醫(yī)藥界都朝這個方向研發(fā)降血脂藥物，并最終研制出醫(yī)藥史上最暢銷的藥物阿伐他?。ㄉ唐访毫⑵胀祝?。
然而，這樣降血脂是有問題的。運用中醫(yī)原理分析脂肪和膽固醇的作用，可知其屬于“陰精”的范疇，尤其與腎陰、肝陰的關(guān)系密切。
大腦和神經(jīng)系統(tǒng)在中醫(yī)屬于腎系統(tǒng)的范疇。人類大腦70%以上由脂肪構(gòu)成，腦和神經(jīng)組織的膽固醇含量占全身膽固醇總量的1/4（【141】，P136），由此可知大腦需要脂肪和膽固醇的供養(yǎng)。中醫(yī)謂肝腎同源，腎系統(tǒng)屬先天，脾胃屬后天，先天需要后天的供養(yǎng)。成年人除腦組織及成熟紅細(xì)胞外，其他組織均可合成膽固醇，肝臟是膽固醇合成的主要場所，其合成量占總量的70%~80%。內(nèi)臟中肝臟的膽固醇含量最高，腎上腺含膽固醇也特別高。由此推斷，肝腎同源、后天供養(yǎng)先天與脂肪、膽固醇有著密切關(guān)聯(lián)。如果人體的脂肪、膽固醇攝入嚴(yán)重不足，或肝功能出現(xiàn)障礙，大腦的發(fā)育、運轉(zhuǎn)和機體調(diào)節(jié)會受到最直接的影響。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，脂肪在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中起著重要的作用，某些維生素，尤其是維生素A、維生素D、維生素E和維生素K需要脂肪才被人體有效吸收。缺乏這些維生素與大腦疾病和許多其他疾病有關(guān)聯(lián)。例如，缺乏維生素K人體無法在受傷的時候形成血塊、可能導(dǎo)致自發(fā)性出血，還會影響增加老年癡呆和黃斑變性的風(fēng)險；缺乏維生素A可能影響大腦發(fā)育、導(dǎo)致失明和易受感染；缺乏維生素D會使精神分裂癥、阿爾茨海默癥、帕金森氏病、抑郁癥和Ⅰ型糖尿病等慢性病風(fēng)險增高（【139】，P60-61）。
被李可老中醫(yī)奉為張仲景第二的彭子益先生，在其著作《圓運動的古中醫(yī)學(xué)》里指出，豬油大補腎陰。中醫(yī)有味藥叫柏子仁，治癲狂有特效，原理就是柏子仁富含油脂且入肝經(jīng)，能使肝木得到滋養(yǎng)進(jìn)而滋養(yǎng)大腦，且能潤通腸腑舒緩肝部壓力。這些都提示了腎陰、肝陰與脂肪的關(guān)聯(lián)。
目前，有西醫(yī)人士也認(rèn)識到脂肪是大腦的超級燃料，開始推薦以脂肪為基礎(chǔ)的飲食方式來治療各種神經(jīng)退行性疾病，甚至飽和脂肪酸的功能也得到了平反。研究表明，人的肺、心臟、骨骼、肝臟和免疫系統(tǒng)均由飽和脂肪酸參與構(gòu)成和執(zhí)行功能；細(xì)胞膜中50%是由飽和脂肪酸構(gòu)成的；在肺中，一種特定的飽和脂肪酸（16-棕櫚酸）產(chǎn)生表面活性劑使肺泡能夠張開，否則肺泡表面可能黏在一起使人無法呼吸；心臟肌肉細(xì)胞偏好一種飽和脂肪酸的滋養(yǎng)；骨骼需要飽和脂肪酸才能有效地吸收鈣；飽和脂肪酸還幫助肝臟清除脂肪和保護(hù)人體不受毒素的危害，免疫系統(tǒng)的白細(xì)胞識別、殺滅入侵的細(xì)菌，對抗腫瘤的能力在一定程度上有賴于飽和脂肪；人體內(nèi)分泌細(xì)胞也依賴于飽和脂肪酸來交流需要分泌某些激素的信息，其中包括胰島素（【139】，P62）。
所以，過度限制脂肪和膽固醇的攝入是有問題的，用藥物手段抑制膽固醇合成更是方向性的錯誤。研究表明，他汀類藥物會使肝臟制造膽固醇的能力受損，進(jìn)而可能引發(fā)腦功能失調(diào)和腦部疾病，包括記憶力衰退、阿爾茲海默癥、抑郁癥等，還會導(dǎo)致肝臟損傷、消化問題、糖尿病風(fēng)險、某些癌癥和心力衰竭的風(fēng)險上升等諸多副作用（【147】，P64-69）。
在現(xiàn)代醫(yī)藥的研發(fā)中，這樣的方向性錯誤是很常見的，其根源在于對人體運行機理認(rèn)識不足，更沒有認(rèn)識到人體才是治療疾病最專業(yè)的醫(yī)生，在疾病治療中需要的是支持而不是越粗代庖。中醫(yī)在許多疑難疾病的治療中，往往只是采取補益、調(diào)度氣血的傻瓜式操作，就能達(dá)到神奇的治療效果。相比之下，那些直接干預(yù)人體代謝和機能運轉(zhuǎn)的現(xiàn)代藥物治療，就好比本該為彈盡糧絕的專業(yè)軍隊運送補給物資的民工隊伍，扔掉了物資而拿起扁擔(dān)替軍隊打仗一樣，往往好心辦了壞事。
● 缺乏藥物設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)，是現(xiàn)代藥物開發(fā)的硬傷
現(xiàn)代藥物研發(fā)的種種盲目和苦逼，直接原因是設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)缺失惹的禍。
例如，有種苦逼叫做高通量篩選（HTS），這基本是一種大海撈針式的操作。典型的高通量篩選通常是在有數(shù)十萬乃至一兩百萬個化合物的小分子庫中篩選，目的是測定藥物對特定的酶或受體的特異性和選擇性。每次篩選只針對潛在的新靶標(biāo)篩選出有特定作用機制的活性化合物，而其他機制的活性化合物可能漏掉。當(dāng)發(fā)現(xiàn)另一個活性篩選方法，化合物庫再被篩選一次，如此重復(fù)。
借助自動化操作，目前已經(jīng)具備日測1萬個樣品的能力，使短期內(nèi)篩選巨大化合物庫成為可能，工業(yè)化篩選每6個月可輪回一次（【130】，P81）。由于不斷試錯的成本太高，越來越多藥物研發(fā)企業(yè)開始引入人工智能開發(fā)虛擬篩選技術(shù)，以取代或增強傳統(tǒng)的高通量篩選過程，減少新藥研發(fā)的時間和人力、物力的投入。然而，到目前為止并沒有提高藥物開發(fā)的成功率。這也并不奇怪，有專家表示，理論上小分子藥物的種類可達(dá)到1060左右【126】，也就是說即便所篩選的化合物種類達(dá)到了1萬億個，過篩比例也不到百萬億分之一，這就好比盲人摸象費盡力氣也只是摸到了一根象毛，想以此推斷大象的長相，成功的概率自然是微乎其微。
隨著人類基因組和蛋白質(zhì)組計劃的實施，越來越多的功能蛋白被發(fā)現(xiàn)。據(jù)估計，10%~15%的人類蛋白質(zhì)與疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，而現(xiàn)有的藥物僅作用于大約2%的人類蛋白質(zhì)（【128】，P4）。這意味著至少有80%以上的潛在靶點尚未被人類識別和認(rèn)識，也意味著對于篩選出的候選化合物，至少有80%的潛在副作用是無法預(yù)測和防范的。
由此看來，現(xiàn)代藥物研發(fā)充滿了盲目性，即便有大數(shù)據(jù)分析和虛擬篩選技術(shù)的支持，成功的概率也難以有效提高。
這種盲目性不止存在于候選化合物的篩選中，也存在于先導(dǎo)化合物和原型藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化中。所謂先導(dǎo)化合物，是指經(jīng)過篩選或運用其他方法得到的有某種生物活性的新結(jié)構(gòu)化合物；所謂原型藥物，是指針對某一特定靶點在一些疾病的治療上有突破性的藥物，也叫首創(chuàng)類藥物。先導(dǎo)化合物和原型藥物往往在藥效學(xué)、藥代動力學(xué)或者毒理學(xué)性質(zhì)方面有缺陷，因而要進(jìn)行結(jié)構(gòu)性優(yōu)化，所用到的方法包括基團(tuán)替換、基團(tuán)添加、結(jié)構(gòu)簡化、骨架躍遷、分子雜交、構(gòu)象限制等等，這些似乎很“高大尚”的設(shè)計并無理論和標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)，而主要靠經(jīng)驗和試驗。
藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的評價參數(shù)包括生物活性、理化性質(zhì)、藥代動力學(xué)性質(zhì)、毒理學(xué)性質(zhì)等，其充滿了籠統(tǒng)、可疑的特征。比如，衡量理化性質(zhì)的類藥五原則（RO5）只是一個籠統(tǒng)的參考規(guī)則；評價藥代動力學(xué)性質(zhì)常用的半衰期、血漿蛋白結(jié)合率指標(biāo)可能帶來錯誤的導(dǎo)向；過高的生物活性效應(yīng)有增加毒性和不良反應(yīng)的風(fēng)險；早期毒性評價的常用方法局限性很大。
由于缺乏設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)代藥物學(xué)家對藥物結(jié)構(gòu)的優(yōu)化設(shè)計那是相當(dāng)?shù)厝涡?。例如，各種隨性的基團(tuán)替換替換令人眼花繚亂，用碳原子替換硅原子、用氯原子替換氫原子、用氧或硫替換亞甲基、用三氟甲基替換甲基、用羥基與氨基互換、將氧氮硫原子等相互替換等等。又如在藥物骨架設(shè)計中，經(jīng)常為了規(guī)避知識產(chǎn)權(quán)或便于合成而隨意更換藥物骨架。為了規(guī)避分子量限制和合成困難，還經(jīng)常采取結(jié)構(gòu)簡化、構(gòu)想限制的策略，例如將結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然鎮(zhèn)痛藥嗎啡變換花樣地各種簡化，得到諸如嗎啡喃類、苯嗎喃類、哌啶類、氨基酮類等合成鎮(zhèn)痛藥。
這些任我行式的探索隱含著巨大風(fēng)險。例如，將天然他汀類藥物更換骨架后得到的西立伐他汀會產(chǎn)生致命的橫紋肌溶解，于2001年退出市場（【128】，P117）。許多藥物學(xué)家們愛玩用F與H替換以增強藥物與作用靶點的相互作用，然而C-F鍵非常穩(wěn)定而可能產(chǎn)生意想不到的副作用，如將尿嘧啶分子中的H原子用F原子替換后，由于C-F鍵過于穩(wěn)定而會使胸腺嘧啶合成酶（TS）失活，從而抑制DNA合成（【128】，P23）。
候選藥物從篩選到進(jìn)入臨床試驗前的各種設(shè)計和優(yōu)化，核心是為了提高成藥性條件，即產(chǎn)生藥效的條件。然而，如果考慮人體的運作，我們會發(fā)現(xiàn)可能犯了不少方向性錯誤。例如，在藥代動力學(xué)性質(zhì)評價中，那些半衰期短、血漿蛋白結(jié)合率指標(biāo)低的藥物通常會被淘汰，這其實是站在化學(xué)角度而不是人體角度作出的評價。站在人體角度看，那些半衰期短的藥物多是人體容易代謝和利用的藥物，因而可能是藥效好而副作用小的藥物；而那些血漿蛋白結(jié)合率指標(biāo)低的藥物可能是更為安全的藥物。
20世紀(jì)70-80年代之前，除了抗生素之外，新藥的發(fā)現(xiàn)主要依靠動物模型；隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)藥界開始利用基于酶或受體的分析來測定藥物的特異性和選擇性。這里也隱含著風(fēng)險，因為人體的設(shè)計中很可能暗含了這樣的安排，即與細(xì)胞膜受體發(fā)生作用的主要是內(nèi)部調(diào)節(jié)用的內(nèi)源性分泌物，如激素等；而外源性生物大分子藥物多是以胞吞作用攝入細(xì)胞內(nèi)后處理的，如此可使機體的運作有序和更有效地保證細(xì)胞的安全。倘若人體真是如此設(shè)計，那么基于酶或受體的藥物設(shè)計無疑會對人體的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)造成干擾。
這種擔(dān)憂不無依據(jù)?，F(xiàn)代研究表明，藥物一般以非離子化的形式被機體吸收，通過生物膜進(jìn)入細(xì)胞后才解離成離子形式與靶標(biāo)作用。例如，弱酸性阿司匹林和巴比妥類藥物，在酸性的胃液中幾乎不解離，完全以非離子形式存在，其容易在胃中吸收；弱堿性藥物奎寧和地西，在胃中幾乎全部呈離子形式，很難吸收，而在腸道弱堿性環(huán)境中，以非離子形式存在，容易被吸收（【128】，P275-276）。
這樣的吸收機制很可能是基于安全的考慮，就好比對小分子物質(zhì)進(jìn)行包裝運輸，到了細(xì)胞內(nèi)部才拆開包裝進(jìn)行處理，如此可避免有害的小分子物質(zhì)四處流散，像化工原料泄露一樣造成內(nèi)環(huán)境污染和對組織細(xì)胞的傷害。由此推測，人體設(shè)計出種類繁多的生物大分子，除精準(zhǔn)識別的需要外，很可能也是安全運輸小分子物質(zhì)的包裝需要，如同我們運送危險品都要作特殊的包裝處理一樣。在現(xiàn)代的藥物研發(fā)中，顯然沒有考慮將小分子藥物進(jìn)行打包的操作，也欠缺這方面的理論知識和設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)。
在現(xiàn)代藥物設(shè)計實踐中積累形成的一些經(jīng)驗性規(guī)則，如類藥五原則、片段三規(guī)則、Verber規(guī)則等，主要是基于統(tǒng)計概率得出的，科學(xué)性、權(quán)威性不足而局限性很大，與設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)差距甚遠(yuǎn)。
例如，類藥五原則只是產(chǎn)生藥效的條件，即所謂的成藥性條件，且不是充分必要條件，只是符合此原則者成藥概率相對較高而已，很多天然藥物尤其是來自植物的天然藥物并不符合此原則。有人對醫(yī)學(xué)雜志J.Med.Chem.自1959年創(chuàng)刊到2009年50年間發(fā)表的40萬個化合物作了分析，發(fā)現(xiàn)其物化性質(zhì)已很大程度超出了類藥五原則的范圍，如分子變大、分子量增加、分子結(jié)構(gòu)變復(fù)雜、化合物親脂性增加、有更多的氫鍵供體和受體等（【127】，P003）。類藥五原則要求候選藥物的分子量M≤500，實際上分子量大于500的藥物也很常見。2005年，有人分析了1791個在1937~1997年間批準(zhǔn)上市的合成口服藥物的理化性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)上市口服藥物的M值有增加趨勢，1937-1951年間，僅7個藥物的M>500，而在1983-1997年間，M>500的藥物有32個（【128】，P254-255）。
此外，經(jīng)驗性規(guī)則之間也并不是統(tǒng)一的。例如“片段3規(guī)則”要求分子量低于300，氫鍵的給體或接受體不多于3個，lgP值低于3，這些要求與類藥五原則中的相關(guān)要求有明顯的差異。
總之，由于缺乏設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)和科學(xué)的理論指引，現(xiàn)代藥物設(shè)計呈現(xiàn)出野蠻生長的狀態(tài)，充斥著盲目、混亂和風(fēng)險難以估量的危險操作。
也許在一些藥物學(xué)家們看來，沒有設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)也是極好的，可以帶來科學(xué)探索的空間和樂趣。只是那無數(shù)的患者，只好尊享“小白鼠”待遇，悲催地為”科學(xué)研究“獻(xiàn)身了。
有人或許會說，沒有設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)我們可以建立啊，通過大量數(shù)據(jù)和經(jīng)驗的積累，遲早可以建立起藥物的設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)。這里且不說人體運作的復(fù)雜性和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)界對人體運作機理的認(rèn)識局限性，也不說建立藥物設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)的巨大工作量和難度，包括開展大量對照試驗所要付出的時間、金錢成本和患者生命健康代價，單是如何確保標(biāo)準(zhǔn)可用就是個巨大的障礙。
在工業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域，標(biāo)準(zhǔn)的可用性由制定標(biāo)準(zhǔn)的人說了算。然而在藥物設(shè)計上，標(biāo)準(zhǔn)的可用性最終是由人體說了算。那些任意發(fā)揮的藥物學(xué)家們倘若有一天看懂了中醫(yī)的醫(yī)理和藥理，或會驚出一身冷汗，原來天然藥物竟然是有設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)的，甚至整個生物系統(tǒng)都遵循著某種統(tǒng)一的設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)。這意味著人工設(shè)計的藥物只能遵照大自然標(biāo)準(zhǔn)而不能擅自改變，稍有偏離就可能導(dǎo)致高度專一性的酶系統(tǒng)不能匹配而無法代謝，進(jìn)而造成內(nèi)分泌紊亂和肝腎損傷等副作用。
（未完待續(xù)）
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