這兩類降糖藥，最近有點(diǎn)火。

一類是以西格列汀為代表的腸促胰島素增強(qiáng)劑，即二肽基肽酶４抑制劑，又叫DPP-4抑制劑。這里的“4”，醫(yī)生們不愛讀作“四”，而是習(xí)慣說(shuō)成英文“four”。所謂的“滴屁屁-服哦”抑制劑，指的就是這類藥。

另一類是以利拉魯肽為代表的胰高血糖素肽-1類似物，又叫GLP-1類似物。還是那個(gè)臭毛病，“1”不讀作“一”，偏要讀成“one”，于是這類藥被醫(yī)生們讀成了“雞愛要屁-完”類似物。

這兩類藥物的降糖原理，都和腸道有關(guān)。

難不成，這糖尿病的根源，出在了腸道上？

今天，一起弄明白西格列汀所屬的DPP-4抑制劑們，其作用原理是什么。

胰島素分泌的開關(guān)，被腸道牢牢把控

胰腺上駐扎有胰島細(xì)胞，其中的胰島B細(xì)胞，用來(lái)分泌胰島素。

胰島素何時(shí)分泌得最旺盛？是餐后。在饑餓感的驅(qū)使下，一大碗米飯或是兩個(gè)大饅頭被吞進(jìn)了肚子里，被胃腸道消化、水解成葡萄糖。此時(shí)，胰島素的分泌進(jìn)入高峰，迅速釋放進(jìn)入血液循環(huán)，與葡萄糖狹路相逢，干柴烈火。

這樣的場(chǎng)景每天都在發(fā)生，看上去是那么順其自然又理所當(dāng)然。細(xì)心的人會(huì)提出問(wèn)題：米飯或饅頭是存在胃腸道里的，胰島素是胰島B細(xì)胞分泌的，胰島B細(xì)胞和米飯饅頭并沒有見面，那胰島B細(xì)胞是如何感知到米飯或饅頭的存在，并及時(shí)分泌出胰島素的呢？

分泌太早的話，會(huì)造成低血糖反應(yīng)甚至致命；分泌晚了的話，血糖居高不下長(zhǎng)此以往身體會(huì)受不了。大多數(shù)情況下，胰島B細(xì)胞與米飯饅頭配合得剛剛好，既不多也不少，將體內(nèi)的血糖水平維持在相對(duì)穩(wěn)定的范圍內(nèi)。

其中的奧秘，藏在腸道分泌的一類激素當(dāng)中。這種激素，被稱為腸促胰島素。

時(shí)間追溯到1930年，法國(guó)科學(xué)家La Barre和Still發(fā)現(xiàn)，從十二指腸分泌的胰泌素中發(fā)現(xiàn)了某種神秘物質(zhì)，可以促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素。1932年年，還是La Barre，把這種神秘物質(zhì)命名為腸促胰素，顧名思義，是一種由腸道分泌的，可以促進(jìn)胰島素分泌的激素。腸促胰素，就這樣第一次出現(xiàn)在了人類的視野中。

腸促胰素的發(fā)現(xiàn)意義重大，但是在當(dāng)時(shí)，沒有掀起太大的風(fēng)浪，這是由于在當(dāng)時(shí)的實(shí)驗(yàn)條件下，沒有辦法提取到純凈的腸促胰島素，因此也就沒人知道，該如何利用腸促胰素來(lái)治療疾病，腸促胰素似乎沒什么藥用價(jià)值。

不過(guò)，但那時(shí)的人們已經(jīng)開始隱約意識(shí)到：腸道的手中，很可能掌握著胰島素分泌的開關(guān)。

腸道與胰島之間，原來(lái)是靠激素，保持著溝通

兩組健康人群，一組人往靜脈里打葡萄糖注射液，另一組人口服等量的葡萄糖水，這兩組人的體內(nèi)都會(huì)迅速分泌胰島素。此時(shí)的葡萄糖，就像是丟進(jìn)虎山里的雞，而胰島素就是下山的老虎。

那么，這兩組之間相比較，哪只老虎反應(yīng)得更快、更靈敏呢？

1964年，Elrick等人發(fā)布研究結(jié)果，認(rèn)為相對(duì)于靜脈輸注葡萄糖，口服葡萄糖對(duì)胰島素分泌的促進(jìn)作用更為強(qiáng)烈。

人們常說(shuō)，“輸液起效比口服快”。但是這項(xiàng)研究打破了這個(gè)規(guī)律，論葡萄糖與胰島素之間的互動(dòng)效率，“口服起效比輸液快”。

這進(jìn)一步認(rèn)證了腸促胰島素在胰島素分泌中的決定性作用。這種現(xiàn)象，被稱為腸促胰島素效應(yīng)。

1969年，Unger和Eisentraut進(jìn)一步提出了“腸-胰島軸”的概念，意在表明腸道和胰島之間具有“你中有我、我中有你，誰(shuí)也別想甩開誰(shuí)”的密切關(guān)系。

1979年，Cewutzfeldt確定了腸促胰島素的三條標(biāo)準(zhǔn)：這個(gè)激素是腸道分泌的；在“飯后”分泌；“飯”轉(zhuǎn)化出來(lái)的葡萄糖越多，該激素分泌得越多，相應(yīng)地刺激胰島素分泌的作用越強(qiáng)。

現(xiàn)在已證實(shí)，胰島素依賴性促胰島素釋放肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），符合前述腸促胰島素的三條標(biāo)準(zhǔn)。

GLP-1進(jìn)入到血液中之后，就會(huì)對(duì)胰島B細(xì)胞下達(dá)行動(dòng)指令。胰島B細(xì)胞收到指令，立即開始分泌胰島素。GLP-1這種物質(zhì)，天生就是用來(lái)給胰島細(xì)胞下命令用的。

這給治療糖尿病，提供了新的思路：是否可以利用GLP-1這種腸促胰島素，來(lái)刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素，以彌補(bǔ)胰島素的不足呢？

“我命令你這個(gè)酶，立即下崗！”“格列汀”們?nèi)缡钦f(shuō)

只要有足夠的GLP-1介入，胰島細(xì)胞就會(huì)一直加班一直爽。胰島素頂?shù)搅宋?，血糖自然就?huì)平穩(wěn)下來(lái)。

理論上來(lái)說(shuō)嗎，這個(gè)思路沒毛病。但是這GLP-1是急脾氣，進(jìn)入到體內(nèi)之后，用不了十來(lái)分鐘，就會(huì)被機(jī)體降解，消失殆盡，煙消云散，降糖效果也就隨之中斷。

總不能每十分鐘就補(bǔ)充一次GLP-1吧？不太現(xiàn)實(shí)。

能不能把GLP-1的急脾氣，改造成慢性子呢？此時(shí)，人們將目光投向了一種酶：二肽基肽酶4。

二肽基肽酶4可以分解多種蛋白質(zhì)，包括GLP-1。是的，GLP-1作為一種激素，同時(shí)也是一種蛋白質(zhì)。

如果能夠設(shè)計(jì)出一種藥物，可以抑制二肽基肽酶4的活性，那GLP-1在體內(nèi)就不會(huì)那么快被降解、失效。機(jī)體內(nèi)持有一定濃度的GLP-1，胰島細(xì)胞就會(huì)持續(xù)分泌胰島素，繼而有效降低高血糖。

這類抑制二肽基肽酶4的活性的藥物，被稱為肽基肽酶４抑制劑，即DPP-4抑制劑。

常見的DPP-4抑制劑，包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀等。它們名字的共同點(diǎn)，是都有“格列汀”三個(gè)字。

DPP-4抑制劑們有效解決了GLP-1的“待機(jī)時(shí)間”問(wèn)題。雖然上市時(shí)間并不長(zhǎng)，仍舊迅速進(jìn)入到國(guó)內(nèi)外各大糖尿病治療指南中，并在已是一片紅海的口服降糖藥市場(chǎng)中占據(jù)了一席之地。

最后捋一下，以西格列汀為代表的DPP-4抑制劑，是這樣干活的：

“格列汀”們抑制了二肽基肽酶4的活性，二肽基肽酶4失去了水解腸促胰島素的能力，保留下來(lái)的腸促胰島素持續(xù)刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素，胰島素入血、被機(jī)體利用，降低血糖。

“格列汀”們就是這樣一步一步，降低了血糖。

藥理這件事，有時(shí)也就是那么一層窗戶紙，捅破了，大家都能大致明白是怎么一回事。

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