在中國(guó)，惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著國(guó)人健康。近年P(guān)D-1單抗為代表的免疫治療蓬勃發(fā)展，為晚期癌癥患者帶來(lái)新的希望。今天跟大家聊一聊PD-1單抗的話題。

世界級(jí)的明星藥物：PD-1單抗

PD-1單抗的官方名稱叫做程序性死亡受體1(Programmed death 1,PD-1)/程序性死亡配體1(Programmed death ligand 1,PDL1)免疫檢查點(diǎn)抑制劑。PD-1單抗的研發(fā)始于2000年初期，2012年首次報(bào)道了PD-1單抗治療晚期黑色素瘤和肺癌的成功經(jīng)驗(yàn)，隨后又因其治愈了美國(guó)前總統(tǒng)卡特的晚期黑色素瘤得到了世界范圍的關(guān)注。

自2014年上市開(kāi)始，PD-1單抗以超級(jí)黑馬的姿態(tài)橫空出世，陸續(xù)獲批了多種腫瘤適應(yīng)癥。作為全球藥物審批最嚴(yán)格的機(jī)構(gòu)之一，美國(guó)FDA至今已經(jīng)批準(zhǔn)了十幾種PD-1抗體的適應(yīng)癥，這類藥物也被認(rèn)為具有廣譜的抗癌效果。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)療法的兩位科學(xué)家。我國(guó)科學(xué)家陳列平教授也在PD-1單抗的機(jī)制以及臨床研究方面做出了杰出的貢獻(xiàn)。

PD-1單抗的作用機(jī)理

PD-1單抗到底“神奇”在哪？下面我們談?wù)勊淖饔脵C(jī)理

首先說(shuō)明一個(gè)概念：免疫監(jiān)視。我們都知道免疫系統(tǒng)對(duì)人體健康至關(guān)重要，免疫力下降常常伴隨疾病發(fā)生。那么免疫系統(tǒng)到底是什么？又是怎么發(fā)揮作用的呢？

我們可以將免疫系統(tǒng)理解為人體的保安隊(duì)，當(dāng)有壞人入侵（細(xì)菌、病毒、癌細(xì)胞）時(shí)，保安隊(duì)聽(tīng)到警報(bào)，查看監(jiān)控，定位壞人坐標(biāo)，長(zhǎng)途奔襲，消滅壞人。這一個(gè)連貫的流程，就是人體免疫系統(tǒng)保衛(wèi)人體健康的機(jī)理。免疫系統(tǒng)中分工明確，各司其職，有的負(fù)責(zé)發(fā)出警報(bào)（巨噬細(xì)胞），有的負(fù)責(zé)輔助（B細(xì)胞），有的負(fù)責(zé)補(bǔ)給（各種免疫因子），而親自上陣與癌細(xì)胞進(jìn)行面對(duì)面搏斗的主要是T細(xì)胞。這就稱為免疫監(jiān)視理論

第二個(gè)概念是免疫逃逸。壞人是狡猾的，癌癥細(xì)胞會(huì)想盡辦法隱藏自己，避免被免疫系統(tǒng)消滅。癌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞上常常帶有PD-1這個(gè)開(kāi)關(guān)，只要按動(dòng)這個(gè)開(kāi)關(guān)T細(xì)胞就會(huì)進(jìn)入休眠狀態(tài)，要么發(fā)現(xiàn)不了癌細(xì)胞，即使發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞也不是他的對(duì)手。于是癌細(xì)胞試圖按動(dòng)PD-1開(kāi)關(guān)，最終他們發(fā)現(xiàn)了PD-L1這個(gè)武器，就像一把鑰匙配一把鎖一樣，PD-L1能夠完美地和PD-1結(jié)合到一起，隨后開(kāi)啟PD-1開(kāi)關(guān)。通過(guò)這個(gè)方法，癌細(xì)胞躲避了T細(xì)胞的殺傷，逃過(guò)了免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。這個(gè)機(jī)制就叫做免疫逃逸。

了解免疫逃逸的機(jī)理之后，我們就有了應(yīng)對(duì)方法，只要關(guān)掉PD-1開(kāi)關(guān)，喚醒沉睡的T細(xì)胞，就可以讓他重新上陣殺敵?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)只要使用藥物將T細(xì)胞的PD-1封閉，就像給家里的開(kāi)關(guān)配上防水保護(hù)盒一樣，就可以阻止PD-1/PD-L1通路激活，使T細(xì)胞重新投入戰(zhàn)斗，殺死癌細(xì)胞。這個(gè)藥物就是今天我們臨床使用的PD-1單抗。

PD-1單抗治療的優(yōu)勢(shì)

首先是長(zhǎng)期獲益的可能：臨床上觀察到一部分患者能夠從PD-1單抗的治療中獲得很長(zhǎng)時(shí)間的獲益，有的患者腫瘤控制的時(shí)間甚至長(zhǎng)達(dá)5-10年，這種效果對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的患者，在沒(méi)有免疫治療的時(shí)代是不敢想象的。

其次是不化療的可能：提到化療，大家第一反應(yīng)都是反感甚至恐懼。在多年的各種影視劇的渲染下，化療可謂“臭名昭著”。強(qiáng)烈的化療副反應(yīng)是大家恐懼的原因。不化療，是很多腫瘤患者的愿望。這種想法在以前可謂“奢望”，而現(xiàn)在成為可能，臨床研究顯示對(duì)于PD-L1高表達(dá)（>=50%）肺癌患者，PD-L1單藥（注意是單藥）療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，因此這類患者可以享受一段不化療的時(shí)光。

此外PD-1單抗還有“百搭”的特點(diǎn)：臨床研究已經(jīng)正式PD-1單抗和化療或者放療聯(lián)合使用，可以達(dá)到1+1>2的效果，能夠明顯提升原有方案的療效。

PD-1單抗的不良反應(yīng)

談了很多PD-1單抗的優(yōu)點(diǎn)，但PD-1單抗并非完美無(wú)缺，也會(huì)引起一些不良反應(yīng)，并且這些反應(yīng)常常刷新腫瘤科醫(yī)生的認(rèn)知，近年通過(guò)不斷總結(jié)，也總結(jié)出了一些識(shí)別和處理不良反應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)。

PD-1單抗不良反應(yīng)主要和過(guò)度激活免疫反應(yīng)有關(guān)，最常見(jiàn)的發(fā)生部位在皮膚、甲狀腺、胃腸道、肝臟等，大部分為輕度反應(yīng)，只有少部分發(fā)展為重度反應(yīng)。治療原則是輕度反應(yīng)及時(shí)停藥觀察，重度反應(yīng)停藥后加用激素甚至聯(lián)合使用免疫抑制劑。雖然存在這些不良反應(yīng)，但總體而言PD-1單抗的安全性還是值得肯定的。

總結(jié)

腫瘤免疫時(shí)代到來(lái)，肺癌患者是獲益最大的人群。PD-1單抗在腫瘤臨床治療中已確立堅(jiān)實(shí)地位，療效和安全性得到廣泛認(rèn)可。但是，PD-1單抗不是神藥，只對(duì)適合的人群有效果，也可能造成一系列的不良反應(yīng)，目前對(duì)PD-1單抗治療的經(jīng)驗(yàn)仍在不斷積累的過(guò)程中。