容量超負荷是急慢性心衰發(fā)生發(fā)展的重要病理過程，也是心衰患者反復住院的主要原因。因此，減輕容量負荷，控制液體潴留是糾正心衰的重要目標之一，而利尿劑是心衰治療的基石。4月11日下午，第21屆中國南方國際心血管病學術會議（SCC2019）上，中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院深圳醫(yī)院、深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院徐驗教授對利尿劑在慢性心衰中的應用進行了回顧總結。
徐驗教授在大會作報告
一. 利尿劑在心衰治療中的地位
1. 利尿劑是心衰治療的基石
利尿劑是唯一能夠充分控制心衰液體潴留的藥物，能有效緩解心衰癥狀，更快地減輕呼吸困難及水腫，是心衰標準治療中必不可少的組成部分。合理使用利尿劑是心衰藥物治療取得成功的關鍵和基礎。
利尿劑用量不足造成液體潴留，可降低ACEI的反應，增加β受體阻滯劑使用的風險；利尿劑過量則可能導致血容量不足，增加低血壓、腎功能不全和電解質紊亂的風險。
2. 利尿劑適應證
有液體潴留證據(jù)的心衰患者均應使用利尿劑（I，C）。所有心衰患者，有液體潴留的證據(jù)或原先有過液體潴留者（階段C、D），均應給與利尿劑，且應在出現(xiàn)容量超負荷的早期應用。從無液體潴留癥狀和體征的心衰患者（階段B），不需應用利尿劑。
圖1. 慢性HFrEF患者藥物治療推薦
二. 利尿劑的臨床應用
1. 常用利尿劑
（1）袢利尿劑
袢利尿劑中常用的藥物有呋塞米、布美他尼、托拉塞米等，是多數(shù)心衰患者的首選藥物，適用于有明顯液體潴留或伴有腎功能受損的患者。袢利尿劑的劑量與效應呈線性關系，劑量越大，利尿作用越強。
（2）噻嗪類利尿劑
噻嗪類利尿劑主要包括氫氯噻嗪、美托拉宗、吲達帕胺等，其利尿作用強度中等，適用于輕度液體潴留、伴有高血壓而腎功能正常的心衰患者，或長期使用袢利尿劑發(fā)生利尿劑抵抗的患者，對腎功能中度損害（肌酐清除率<30 ml/min）患者無效，痛風患者禁忌使用噻嗪類利尿劑。
（3）保鉀利尿劑
保鉀利尿劑包括醛固酮受體拮抗劑（螺內(nèi)酯和依普利酮）、鈉通道阻滯劑（氨苯蝶啶和阿米洛利），利尿作用較弱，一般與其他利尿劑聯(lián)合使用。小劑量醛固酮受體拮抗劑臨床上主要用于改善心肌重構，而非利尿作用，要達到利尿作用需要使用大劑量，如螺內(nèi)酯50~100 mg。
螺內(nèi)酯可引起男性乳房發(fā)育，發(fā)生率約10%，為可逆性。依普利酮是選擇性醛固酮受體拮抗劑，對性激素受體作用小，不良反應少。保鉀利尿劑禁用于以下情況：（1）肌酐>221 μmol/L（2.5 mg/dl）或eGFR<30 ml·min-1·1.73m-2，（2）血鉀>5.0 mmol/L，（3）妊娠女性。
（4）新型利尿劑
血管加壓素V2受體拮抗劑，也被稱為排水利尿劑，排水不排鈉，不激活RASS系統(tǒng)，不影響血壓，不影響腎功能，代表藥物有托伐普坦，對老年、低血壓、低鈉血癥、低蛋白血癥、腎功能損害等高危人群依然有效，對頑固性水腫或低鈉血癥患者的療效更顯著，推薦用于常規(guī)利尿劑治療效果不佳，有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者（IIa，B），可與袢利尿劑聯(lián)合，有協(xié)同利尿效果。不良反應有口渴和高鈉血癥。
（5）其他有利尿作用的藥物
重組人腦利鈉肽、沙庫巴曲纈沙坦（ARNI）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑，也有一定的利尿作用。
圖2. 慢性HFrEF患者常用利尿劑。
2. 利尿劑應用方法
應用利尿劑要從小劑量開始，逐漸增加劑量，直至尿量增加，以體重每天減輕0.5~1 kg為宜，嚴重水腫患者每天體重減輕可超過1 kg。一旦癥狀緩解、病情控制，如肺部啰音消失，水腫消退、體重穩(wěn)定，即可以最小有效劑量長期維持，并根據(jù)液體潴留情況而隨時調(diào)整劑量，目標是以最小有效劑量維持'干體重'。
患者每天體重變化是最可靠的監(jiān)測利尿劑效果、調(diào)整利尿劑劑量的指標。監(jiān)測體重可早期發(fā)現(xiàn)液體潴留，如在3天內(nèi)體重突然增加2 kg以上，應考慮患者已有液體潴留，需要加大利尿劑劑量。利尿劑開始使用或增加劑量1~2周后，應復查血鉀和腎功能。
三. 利尿劑的不良反應
使用利尿劑也常常引起一些不良反應，如電解質丟失、神經(jīng)內(nèi)分泌激活、低血壓、腎功能惡化、高尿酸血癥等。
1. 電解質丟失
利尿劑可引起低鉀、低鎂血癥，可能誘發(fā)嚴重心律失常。處理措施包括監(jiān)測電解質，及時口服或靜脈補鉀補鎂；合用ACEI/ARB/ARNI，或給予保鉀利尿劑，特別是醛固酮受體拮抗劑，往往可以預防鉀、鎂的丟失，但需要嚴格監(jiān)測血電解質水平。
缺鈉性低鈉血癥發(fā)生于大量利尿后，屬容量減少性低鈉血癥，患者可有體位性低血壓，尿少而比重高，治療應予以補充鈉鹽。
稀釋性低鈉血癥又稱難治性水腫，常見于心衰進行性惡化者，此時鈉、水潴留，而水潴留多于鈉潴留，故為高容量性低鈉血癥，患者尿少而比重低，治療應嚴格限制入水量，按利尿劑抵抗處理。
2. 神經(jīng)內(nèi)分泌激活
使用利尿劑可能激活內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，特別是RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)，因此利尿劑應與ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑合用。
3. 低血壓
使用利尿劑過程中，無液體潴留、但有低血壓和氮質血癥者，考慮利尿劑過量、血容量不足，應減少利尿劑劑量，調(diào)整其他擴血管藥物。
有持續(xù)液體潴留者，則可能是心衰惡化、終末器官灌注不足，應繼續(xù)利尿，可短期使用能增加腎灌注的正性肌力藥物，如多巴胺。
4. 腎功能惡化
使用利尿劑過程中出現(xiàn)腎功能惡化，要分析可能的原因并進行處理。
（1）利尿劑不良反應：如果聯(lián)合使用袢利尿劑和噻嗪類利尿劑者，應停用噻嗪類利尿劑。
（2）心衰惡化：腎臟低灌注和腎靜脈淤血，可能導致腎功能損害。
（3）低血容量。
（4）某些腎毒性藥物，如非甾體類抗炎藥、抗生素、對比劑。
（5）ACEI/ARB/ARNI或MRA也有可能影響腎功能。
5. 高尿酸血癥
使用利尿劑過程中出現(xiàn)高尿酸血癥，可以換用袢利尿劑，進行生活方式干預，加用降尿酸藥物，痛風發(fā)作時可用秋水仙堿，并盡量避免使用非甾體類抗炎藥。
四. 利尿劑抵抗
1. 定義及原因
利尿劑抵抗的定義如下：存在心源性水腫的情況下，大劑量利尿劑的利尿作用減弱或消失的臨床狀態(tài)，或者盡管利尿劑劑量遞增，但仍無法充分控制液體潴留和淤血癥狀。目前對利尿劑抵抗的診斷標準尚未統(tǒng)一，通常指每天靜脈使用呋塞米≥80 mg，但仍不能達到合適的尿量（<0.5~1.0 ml/kg/h），即為利尿劑抵抗。
出現(xiàn)利尿劑抵抗，首先分析原因，糾正可能存在的以下因素：鈉攝入過多、低鈉血癥、低蛋白血癥、低血容量、低氧血癥/酸中毒、嚴重感染、繼發(fā)性或原發(fā)性腎功能不全、藥物因素等。
2. 處理對策
利尿劑抵抗的處理對策包括以下幾方面。
（1）增加袢利尿劑劑量。
（2）更換袢利尿劑，如托拉塞米、布美他尼。
（3）更改利尿劑用藥方法：由口服改為靜脈注射、持續(xù)靜脈泵注、持續(xù)靜脈泵注加靜脈注射。
（4）聯(lián)合應用不同種類的利尿劑：袢利尿劑+噻嗪類和/或螺內(nèi)酯、袢利尿劑+血管加壓素V2受體拮抗劑。
（5）應用增加腎血流的藥物，如小劑量多巴胺、重組人利鈉肽。
（6）聯(lián)合擴血管藥、正性肌力藥，改善心功能。
五. 小結
在報告的最后，徐驗教授對利尿劑在慢性心衰患者中的應用進行了小結。
（1）利尿劑是心衰治療的基礎藥物，有液體潴留證據(jù)的心衰患者均應使用利尿劑。
（2）在慢性心衰患者中不能將利尿劑作為單一用藥，必須與ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑聯(lián)合使用。
（3）根據(jù)患者的具體情況選用恰當?shù)睦騽?/p>
（4）利尿劑的應用原則為：早期用藥，小劑量開始，逐漸增加劑量，以最小有效劑量長期維持'干體重'。
（5）注意監(jiān)測體重，定期復查電解質和腎功能。
